（一） 什么是耐藥性？

什么是耐藥性？

耐藥性也稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)藥物不敏感或敏感性下降甚至消失的一種可遺傳的生理特性。常用抗菌藥及其推薦治療劑量多根據(jù)敏感菌篩選獲得，因此一旦病原菌從敏感突變?yōu)槟退?，藥物?duì)其所致疾病的治療效果將明顯下降甚至無(wú)效。不僅細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生耐藥性，病毒、寄生蟲、腫瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

什么是天然耐藥性和獲得耐藥性？

天然耐藥性（intrinsic resistance）又稱為固有耐藥性，是指細(xì)菌與生俱來(lái)的對(duì)某些抗菌藥不敏感的生理特性，如大腸桿菌對(duì)萬(wàn)古霉素、綠膿桿菌對(duì)氨芐西林、鏈球菌對(duì)慶大霉素即天然耐藥。天然耐藥由細(xì)菌的染色體決定，可代代相傳，因此可根據(jù)細(xì)菌種屬預(yù)知，無(wú)需通過(guò)藥敏檢測(cè)判定。

獲得耐藥性（acquired resistance）是指在某種/類抗菌藥脅迫下，細(xì)菌通過(guò)自身遺傳物質(zhì)改變（基因突變）或外源性遺傳物質(zhì)（耐藥基因）獲取而產(chǎn)生的對(duì)該種/類抗菌藥的耐藥性。獲得耐藥性同樣由細(xì)菌的遺傳物質(zhì)（染色體、質(zhì)粒等）所決定，所以一旦產(chǎn)生也不容易喪失。什么是交叉耐藥和共同耐藥？

細(xì)菌對(duì)一類抗菌藥（結(jié)構(gòu)相近，作用機(jī)制相同）中的某種藥物產(chǎn)生耐藥后，對(duì)該類抗菌藥的其他種藥物也表現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（cross-resistance）。根據(jù)程度不同，交叉耐藥又可分為完全交叉耐藥和部分交叉耐藥。

細(xì)菌對(duì)不同類抗菌藥（結(jié)構(gòu)完全不同，作用機(jī)制各異）同時(shí)表現(xiàn)耐藥，稱為共同耐藥（co-resistance）。如耐甲氧西林葡萄球菌（簡(jiǎn)稱MRSA）除對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素（包括青霉素和頭孢菌素）外，還可能對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類藥物耐藥。

如何檢測(cè)細(xì)菌耐藥性？

可通過(guò)藥敏試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)菌的耐藥性。在紙片法、稀釋法等藥敏試驗(yàn)中，若測(cè)試菌對(duì)某種抗菌藥耐藥，則該藥物產(chǎn)生的抑菌圈直徑（紙片法測(cè)得）將變小，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最小濃度（MIC，稀釋法測(cè)得）也將提高。為了評(píng)價(jià)測(cè)試菌是否耐藥，事先已根據(jù)大量臨床分離菌株的MIC、抗菌藥體內(nèi)過(guò)程和臨床療效情況，分別針對(duì)紙片法（抑菌圈直徑）和稀釋法（MIC）設(shè)定了結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，將試驗(yàn)結(jié)果與判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，即可評(píng)價(jià)測(cè)試菌的耐藥情況。

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可將測(cè)試菌判定為敏感（S，susceptible），中介（I，intermediate）和耐藥（R，resistant）三種情況。藥敏試驗(yàn)及其配套判定標(biāo)準(zhǔn)是開(kāi)展細(xì)菌耐藥性檢測(cè)的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，目前全球比較通用的標(biāo)準(zhǔn)分別由美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）和歐洲抗菌藥敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）制定，我國(guó)目前主要參考CLSI標(biāo)準(zhǔn)。

除了藥敏試驗(yàn)外，還可通過(guò)耐藥突變或耐藥基因檢測(cè)來(lái)推測(cè)細(xì)菌耐藥性。不過(guò)細(xì)菌的耐藥表型和耐藥基因型沒(méi)有一致性，因此檢測(cè)到細(xì)菌發(fā)生了耐藥突變或攜帶耐藥基因，不能確定其對(duì)哪些抗菌藥耐藥。

（二）什么是耐藥菌？

1、什么是耐藥菌？耐藥菌是如何增殖和傳播的？

耐藥菌是指具有耐藥性狀的細(xì)菌。耐藥菌的增殖和傳播與普通菌一樣，只要條件適宜，就通過(guò)分裂方式大量繁殖后代，并可通過(guò)直接接觸、不潔飲水、被污染食物或者手術(shù)器械等傳播擴(kuò)散。

2、什么是耐藥基因？耐藥基因是如何增殖和傳播的？

耐藥基因是編碼耐藥性狀的一段核苷酸序列（DNA片段）。與其他遺傳物質(zhì)一樣，耐藥基因在細(xì)菌分裂增殖過(guò)程中得到復(fù)制。耐藥基因可位于細(xì)菌的染色體上，也可位于染色體外的質(zhì)粒上，質(zhì)粒攜帶的耐藥基因可通過(guò)接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式在同種細(xì)菌甚至不同種細(xì)菌的菌株之間傳播。耐藥基因的傳播必須借助載體菌（攜帶耐藥基因的細(xì)菌），因此離開(kāi)了載體菌，耐藥基因不能在動(dòng)物-動(dòng)物、動(dòng)物-人、人-人之間傳播。

只要注意飲食衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生等便可有效避免耐藥菌及耐藥基因的傳播。也就是說(shuō)，熟制肉類制品因烹飪加工過(guò)程中，可破壞畜禽等生肉中的病原菌（包括具有耐藥性和耐藥基因的細(xì)菌），所以不必?fù)?dān)心因食用熟制肉制品而感染耐藥菌。預(yù)防感染病原菌（包括具有耐藥性及耐藥基因的細(xì)菌）的有效措施之一：一是在生肉加工過(guò)程中使用的器具與操作臺(tái)面要實(shí)行嚴(yán)格的生熟分開(kāi)；二是接觸生肉的人員在操作前后要及時(shí)、充分洗手；三是生肉加工熟食時(shí)要煮熟煮透。

3、哪些場(chǎng)所容易產(chǎn)生耐藥菌？

世界衛(wèi)生組織指出，世界各地的醫(yī)院和養(yǎng)殖場(chǎng)是耐藥菌產(chǎn)生的兩大場(chǎng)所。

醫(yī)院內(nèi)，感染者集中、多數(shù)病情較重、患者高度易感、存在交叉感染、大量和長(zhǎng)期使用抗菌藥等各種因素混在一起，因此容易導(dǎo)致“院內(nèi)感染”細(xì)菌高度耐藥現(xiàn)象。

養(yǎng)殖場(chǎng)，一方面動(dòng)物數(shù)量多，相互密切接觸，容易發(fā)生細(xì)菌性疾病和傳播耐藥菌；另一方面動(dòng)物使用抗菌藥主要通過(guò)拌料或飲水群體給藥，難以充分考慮不同動(dòng)物體重、病情的差異，易出現(xiàn)給藥劑量不能殺滅病原菌反而誘導(dǎo)耐藥的情況。

（三）耐藥菌從何而來(lái)？

1、耐藥菌從何而來(lái)？

“物競(jìng)天擇，適者生存”是自然界所有物種的生存法則。按照能否產(chǎn)生抗生素的標(biāo)準(zhǔn)，自然界的微生物可分為兩類：一類產(chǎn)生抗生素（主要是放線菌和鏈霉菌），另一類不產(chǎn)抗生素（大多數(shù)細(xì)菌屬于此類）。自然界中這兩類微生物常相伴而生，前者由于能夠產(chǎn)生抗生素，具有殺滅其他細(xì)菌的能力而獲得生存優(yōu)勢(shì)；相反，不產(chǎn)生抗生素的細(xì)菌則需要獲得耐受抗生素的能力，以達(dá)到種族延續(xù)的目的?？梢?jiàn)，細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥是自然界中長(zhǎng)期存在的生物現(xiàn)象。

人類在抗感染藥物研究過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)了能殺滅病原菌的青霉素，從此開(kāi)啟了在自然界中尋找抗生素甚至通過(guò)人工合成抗菌藥的大門，并通過(guò)科學(xué)手段不斷提高抗生素（抗菌藥）的產(chǎn)量與抗菌效力，從而打破了自然界中微妙的“抗生素-細(xì)菌耐藥”平衡?？咕幍膹V泛應(yīng)用給細(xì)菌帶來(lái)了嚴(yán)峻的生存壓力，適應(yīng)能力極強(qiáng)的細(xì)菌自然會(huì)通過(guò)不斷的進(jìn)化與變異，獲得針對(duì)不同抗菌藥耐藥的能力。在幾十年的抗菌藥使用史中這種能力不斷被強(qiáng)化，導(dǎo)致細(xì)菌從敏感菌逐步發(fā)展成為單耐藥菌、多耐藥菌、泛耐藥菌甚至全耐藥菌。

由此可見(jiàn)，細(xì)菌耐藥是一種被人類活動(dòng)強(qiáng)化的自然現(xiàn)象。

2、耐藥菌的環(huán)境適應(yīng)能力會(huì)比普通菌強(qiáng)嗎？

細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性后，其生存力、穩(wěn)定性、毒力等可能會(huì)發(fā)生一系列適應(yīng)性變化。若耐藥菌的適應(yīng)性增強(qiáng)，比普通菌更有優(yōu)勢(shì)，在環(huán)境中就有可能發(fā)展成為優(yōu)勢(shì)菌群，增加感染和傳播的風(fēng)險(xiǎn)；若耐藥菌的適應(yīng)性下降，不如普通菌，在環(huán)境中通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)將被逐漸淘汰、清除。

毋容置疑，任何細(xì)菌不管是通過(guò)自身基因突變還是外源耐藥基因獲取形成的耐藥株，都比普通株更能適應(yīng)有抗菌藥的環(huán)境。但許多研究表明，在無(wú)抗菌藥的環(huán)境下，細(xì)菌通過(guò)突變產(chǎn)生的耐藥株在體外或體內(nèi)的適應(yīng)性都會(huì)降低，如肺炎鏈球菌的青霉素、紅霉素和環(huán)丙沙星耐藥株的繁殖能力和致病力均比相應(yīng)的普通菌株低；同樣發(fā)現(xiàn)，通過(guò)獲取外源基因耐藥的菌株適應(yīng)性也會(huì)下降，如攜帶耐藥質(zhì)粒表現(xiàn)耐藥的菌株其生長(zhǎng)繁殖速率就比不上沒(méi)有攜帶耐藥質(zhì)粒的普通菌株。

3、耐藥菌能恢復(fù)為敏感菌嗎？

從細(xì)菌株系來(lái)講，在缺乏抗菌藥壓力下，通過(guò)自身基因突變產(chǎn)生的耐藥株，有通過(guò)基因回復(fù)突變恢復(fù)其敏感性的可能；通過(guò)外源耐藥基因獲取變成的耐藥株，也有可能丟失耐藥基因而喪失耐藥性。從細(xì)菌種群來(lái)講，耐藥株都存在適應(yīng)性代價(jià)，在無(wú)抗菌藥的環(huán)境中，耐藥株由于適應(yīng)性降低，生長(zhǎng)速率減慢，競(jìng)爭(zhēng)不過(guò)敏感株，耐藥株有被敏感株逐漸取代甚至被清除的可能。

因此，結(jié)合耐藥性的監(jiān)測(cè)，采用輪換、穿梭用藥可以減少細(xì)菌耐藥性甚至恢復(fù)細(xì)菌的敏感性。

4、耐藥菌的危害表現(xiàn)在哪些方面？

許多研究表明，細(xì)菌獲得耐藥性后，其侵襲力、毒力無(wú)變化，不會(huì)改變其致病性，也不會(huì)產(chǎn)生新的感染類型。

耐藥菌最主要的危害在于其感染難以治療，尤其是多耐藥菌、泛耐藥菌甚至全耐藥菌引起的感染，導(dǎo)致常用抗菌藥治療無(wú)效，造成病死率提高，顯著延長(zhǎng)病程和治療時(shí)間，大幅增加治療成本。

一些泛耐藥菌（如MRSA、CRE等）被稱作“超級(jí)細(xì)菌”（superbug），其實(shí)它們?cè)谥虏×Ψ矫鏇](méi)有任何超能力，引起的感染也無(wú)任何特異之處，只不過(guò)幾乎沒(méi)有抗菌藥能控制它們。因此一旦感染“超級(jí)細(xì)菌”，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，甚至引起死亡。

（四）耐藥基因有無(wú)危害？

1、耐藥基因有無(wú)危害？

耐藥基因必須經(jīng)細(xì)菌獲取、表達(dá)產(chǎn)生了耐藥性，才能呈現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。因此，耐藥基因不具有直接的危害性，環(huán)境中耐藥基因的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)也十分有限。

2、目前有哪些耐藥菌特別引人關(guān)注？

世界各地人醫(yī)臨床一些常見(jiàn)病原菌尤其是“院內(nèi)感染”病原菌近年來(lái)出現(xiàn)了泛耐藥菌株（俗稱“超級(jí)細(xì)菌”），特別引人關(guān)注：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌（VRSA）、耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）、泛耐藥不動(dòng)桿菌科細(xì)菌（PDR-AB）、產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、多重耐藥結(jié)核桿菌（XTB）等。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)部分國(guó)家和地區(qū)（包括歐洲、美國(guó)、中國(guó)等）動(dòng)物體內(nèi)也存在一些“超級(jí)細(xì)菌”（如MRSA、VRE、NDM-1等），但尚未找到這些動(dòng)物源“超級(jí)細(xì)菌”感染危害人的直接證據(jù)。

3、目前對(duì)付耐藥菌的手段有哪些？

（1）合理使用抗菌藥，避免細(xì)菌耐藥：這是目前最易推行、最有效的辦法。提高感染病例的診斷水平，謹(jǐn)慎選用抗菌藥，設(shè)計(jì)最佳給藥方案，提高療效，避免細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，延長(zhǎng)抗菌藥使用壽命。

（2）尋找抗菌藥替代品或替代療法：有前途的替代產(chǎn)品有抗菌肽、溶菌酶、噬菌體等，但大多仍停留在實(shí)驗(yàn)研究階段，離臨床應(yīng)用還很遙遠(yuǎn)。

（3）針對(duì)耐藥機(jī)制，恢復(fù)細(xì)菌敏感性：如針對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥滅活酶研制酶抑制劑，將酶抑制劑與抗菌藥聯(lián)合使用，抑制抗菌藥滅活酶活性避免細(xì)菌破壞藥物而使藥物繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。迄今為止，臨床可供使用的只有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦等）和β-內(nèi)酰胺類藥物的復(fù)方制劑，細(xì)菌的其他耐藥機(jī)制尚無(wú)法克服。

（4）針對(duì)耐藥菌，研制新的抗菌藥：一種抗菌藥如果出現(xiàn)了耐藥菌，就開(kāi)發(fā)使用另一種新的抗菌藥，這是對(duì)付耐藥菌最理想的辦法。但現(xiàn)實(shí)情況是，開(kāi)發(fā)一種新的抗菌藥一般需要8～10年，而產(chǎn)生耐藥菌只需要2～3年，因此抗菌藥的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上耐藥菌的產(chǎn)生速度，并且目前抗菌藥開(kāi)發(fā)難度也越來(lái)越大。