大家好呀～

今天我們來聊聊藍耳?。∏皟商鞂戇^一篇美國，的確，不管在世界哪里，藍耳病是養(yǎng)豬人繞不過去的一個話題。今天邀請的嘉賓有著整整20年與藍耳病打交道的豐富經(jīng)驗，他是碩騰的豬版塊全球技術(shù)服務(wù)總監(jiān)，Jose Angulo博士。

從藍耳病的歷史、致病機理、防控原則、疫苗方案、常見錯誤等各個方面，Dr. Angulo全方位地分享了他的觀點和建議。很多干貨！推薦給養(yǎng)豬的小伙伴們哇，希望大家都能夠成功地搞定藍耳！

Q您是如何進入行業(yè)的？

Dr. Angulo 來自墨西哥，小時候就有當獸醫(yī)的夢想，最初吸引他的是寵物獸醫(yī)方向，而開始上獸醫(yī)院之后，他慢慢地喜歡上了畜牧生產(chǎn)方向。

在2001年獲得了獸醫(yī)博士學(xué)位之后，Dr. Angulo 的職業(yè)生涯開始于墨西哥的一家大型養(yǎng)豬企業(yè)；而后隨著新東家勃林格殷格翰公司，先后在墨西哥、美國、德國等地工作過，工作內(nèi)容一直圍繞著藍耳病相關(guān)的技術(shù)服務(wù)展開。前幾年，他舉家回到美國，在2015年加入碩騰，擔(dān)任藍耳病專家，目前是碩騰豬版塊的全球技術(shù)服務(wù)總監(jiān)。到今天，Dr. Angulo已經(jīng)在養(yǎng)豬業(yè)有整整20年的經(jīng)驗了。

Q

藍耳病的歷史及影響

History of PRRS and its impact

Dr. Angulo: 先講講藍耳的影響吧!

藍耳病是全球養(yǎng)豬業(yè)最重視的豬病之一，它是豬繁殖與呼吸綜合征的簡稱，英文縮寫是PRRS。在美國，每年因為藍耳造成的損失高達6億美金（相當于每天180萬美金）。從豬場各階段看，藍耳對生長育肥豬造成的損失最大，超過總損失的50%； 在母豬方面，損失大概平均每頭250美元；在仔豬中，每窩損失在75美元左右 --- 這里的損失指的是藍耳造成的生產(chǎn)性能下降、死淘、用藥等損失。

歐洲的情況也相似，盡管歐洲的毒株不同，每頭母豬平均損失125歐元（高的可達200-250歐元）；每頭生長育肥豬的損失在6-15歐元之間 --- 這些差異除了生長性能和死淘率的差異之外，還取決于感染的時長、毒株類型、繼發(fā)病原、市場情況等因素。

亞洲也差不多，算下來損失甚至更高，這主要是因為有其他的并發(fā)癥，比如豬瘟、偽狂犬，還有細菌性疾病，比如豬傳染性胸膜肺炎（Actinobacillus pleuro pneumoniae, APP）......等等。這些疾病疊加起來，顯著地增加了豬場的經(jīng)濟損失。

藍耳病給養(yǎng)豬業(yè)帶來的損失：獸醫(yī)、生物安全等花費為4.78億美元，藍耳導(dǎo)致的生產(chǎn)損失為6.64億美元，總計每年超過10億美元（圖片引自Zoetis)

再來說說藍耳病的歷史吧！

上個世紀80年代：藍耳病最早是在80年代在北美發(fā)現(xiàn)的，大家發(fā)現(xiàn)它對豬的繁殖和呼吸系統(tǒng)有著嚴重影響。

1990年，德國也出現(xiàn)了藍耳，隨后便傳遍歐洲；幾乎同時期，在日本、臺灣等亞洲區(qū)域爆發(fā)。在那個時期，大家對藍耳并不了解，稱之為「神秘豬病」（mystery swine disease）。

1991年，歐洲和美國的科學(xué)家通過「科赫法則」，終于找到了病因，分離出了兩種基因型，命名為1型和2型（type 1 and 2；最近更名為種1和種2，即species 1 and 2），后面統(tǒng)稱為PRRS virus，但注意，這是兩種不同的病毒。

1996年開始，各種新毒株（emerging virus）開始逐漸出現(xiàn) ---- 96年在愛荷華州被發(fā)現(xiàn)的毒株被稱之為「典型藍耳」（typical PRRSV）；2000年，在美國中西部發(fā)現(xiàn)新毒株1-8-4和1-4-4；2006年，在中國和越南爆發(fā)的藍耳為「高致病性藍耳」（highly pathogenic PRRSV），它的典型癥狀是高燒，實際上是源自北美毒株種2的變種；2014年，在美國發(fā)現(xiàn)了1-7-4毒株，最先是在北卡羅來納州出現(xiàn)，然后蔓延全美。而最近這一兩年，最新的毒株是1-4-4 L1C，豬群感染后會比之前毒株的臨床癥狀更重。

德國細菌學(xué)家Robert Koch提出的「科赫法則」是病原微生物學(xué)系統(tǒng)研究方法的基礎(chǔ) （圖片引自科學(xué)網(wǎng)）

Q

毒株的變化

Changes in strains

Dr. Angulo: 從這些年我們的經(jīng)驗可以看到，一般每隔四、五年就會發(fā)現(xiàn)一個新毒株 --- 從最初的典型藍耳，到1-7-4，再到現(xiàn)在的1-4-4，以及中國的高致病性藍耳，還包括重組病毒（recombinant viruses）......這些變異、重組是病毒的“天性”，是它們的“生存方式”。

世界不同地區(qū)的藍耳病毒基因型（圖片引自Kay, 2016)

*1-7-4毒株比1-4-4更厲害嗎？

（最近的美國李曼大會上有很多關(guān)于藍耳的報告，其中，Pipestone公司團隊提到他們最近做的一項研究，發(fā)現(xiàn)1-7-4毒株比1-4-4更厲害，你怎么看呢？）

Dr. Angulo:1-7-4毒株最早是在2014年出現(xiàn)的，是近五年在美國流行率最高的毒株。從臨床上看，1-7-4的確有時候比1-4-4更嚴重一些，但這并不代表1-4-4帶來的損害就小。總體上看，這兩個毒株在臨床表現(xiàn)、嚴重性等方面還是很相近的，不過1-4-4的傳播速度往往更快。

要注意的是，雖然我們常常將1-4-4合并在一起來談，但同一個毒株內(nèi)也包含不同的譜系 --- 比如1-4-4有l(wèi)ineage 1C （L1C）、lineage 7 (L7)等；不同譜系的“厲害”程度也不一樣，所以需要搞明白我們評估、對比的到底是哪個毒株、哪個譜系。

2015-2021 美國藍耳病毒毒株、譜系的變化

（圖片引自Iowa State; https://prrsv.vdl.iastate.edu/）

*為什么重組病毒是個問題？

Dr. Angulo: 「重組」指的是兩個毒株同時感染同一細胞時進行遺傳物質(zhì)的交換，重組之后，病毒的毒力可能更強也可能更弱。最關(guān)鍵的問題就是，我們不知道這些細小的基因變化會給病毒的毒力、傳播力帶來多大的影響...

現(xiàn)在我們看到的病毒重組現(xiàn)象越來越多了， 我其實覺得主要是我們來檢測這些現(xiàn)象的新技術(shù)越來越成熟。說不定以前也有很多重組病毒在豬場中傳播，只是我們不知道而已。

當然，這并不是說我們就不用去管它了 --- 在這方面，我們?nèi)匀挥泻芏嘌芯抗ぷ饕觯热缫獙λ{耳病毒進行全基因組測序，以便更好地掌握其毒力、臨床、流行病學(xué)影響。

2020年檢測到的藍耳毒株（圖片引自vantrumpreport.com）

Q

藍耳感染的機理

Mechanism of PRRS infection

Dr. Angulo: 藍耳病毒的主要靶細胞是豬肺泡巨噬細胞（porcinealveolar macrophages, PAM），主要細胞受體是CD163，當病毒和受體結(jié)合后，便會進行大量復(fù)制。

其實感染本身不會引起全身免疫抑制，但因為靶細胞是肺泡巨噬細胞，會損傷肺部的防御系統(tǒng)，這就會讓繼發(fā)病原趁虛而入，給肺部“傷口上撒鹽”。通常藍耳感染后24小時內(nèi)會出現(xiàn)「病毒血癥」（viremia），病毒載量在7-14天達到峰值；同時，病毒引起的炎癥反應(yīng)會產(chǎn)生大量「促炎性細胞因子」，引起臨床癥狀。

藍耳病感染后的機體反應(yīng)時間線 （圖片翻譯自Lopez and Asorio, 2004)

北美和歐洲常見的毒株1型和2型在豬場臨床表現(xiàn)相似，但嚴重程度不同，嚴重程度取決于毒株、群體免疫狀態(tài)、日齡（仔豬更易感）、管理因素、豬場規(guī)模等。因為這些變量，有時豬場爆發(fā)藍耳的影響不大，而有時則是災(zāi)難式爆發(fā)。

藍耳病毒感染機制（圖片引自Du et al., 2017）

擴展閱讀：預(yù)防藍耳感染策略

https://doi.org/10.1016/j.tim.2017.06.001

Q

為啥藍耳病這么難預(yù)防和治療？

What makes it challenging to prevent or treat PRRS?

Dr. Angulo: 一言難盡呀！盡管我們研究藍耳病很長時間了，但還是有很多未知呢~從目前我們對藍耳病毒的了解來看，它之所以這么難搞定，主要是出于這幾個原因 ---

1) 藍耳病毒的獨特免疫應(yīng)答機理 --- 這方面我們還沒有100%搞清楚，不過我們現(xiàn)在知道，藍耳病毒一方面會限制細胞因子的活性、從而抑制免疫應(yīng)答；另一方面，它會誘導(dǎo)產(chǎn)生一些「非中和抗體」（Non-neutralizing antibody），這些抗體沒啥實際用處，但會占用機體免疫系統(tǒng)的資源，使得機體無法進行有效的免疫保護。

因為這樣的機理，通常來說滅活疫苗的效果不太好，因為它無法有效激活細胞免疫 ；而減毒活疫苗（modified live vaccine, MLV）則可以通過病毒的復(fù)制來激活機體的免疫系統(tǒng)，特別是細胞免疫，來起保護作用。

2) 病毒本身的流行病學(xué)特征 --- 藍耳病有強大的傳播能力，即使在低流行率下也能夠不斷在群體間傳播。我們目前通過常規(guī)的采樣監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)藍耳病毒在幾乎零流行率的情況下也能傳播！同時，藍耳病毒的另一個重要的流行病學(xué)特征是「持續(xù)性」（persistent），它在組織內(nèi)能持續(xù)作用100天以上，從而在被感染的群體里產(chǎn)生地方性特征（endemicity）。

3) 外部環(huán)境因素 ---- 養(yǎng)殖系統(tǒng)、養(yǎng)殖從業(yè)者、豬群數(shù)量都是影響因素...現(xiàn)代化大規(guī)模養(yǎng)殖體系實際上為病毒的生存和傳播提供了理想的環(huán)境，這些都加速了病毒在豬場之間的傳播。

這些綜合因素疊加起來，就導(dǎo)致了藍耳病毒超級難搞定哇~

目前美國的的PRRSV陽性檢出率（圖片引自SDRS官網(wǎng)）

擴展閱讀：藍耳的流行病學(xué)

https://doi.org/10.1016/S0378-1135(96)01322-3

Q

藍耳疫苗的選擇

What are the different vaccination options available now for preventing PRRS?

Dr. Angulo：常見的藍耳疫苗有幾種類型：滅活疫苗、“自家苗"（live-resident virus inoculation, LVI)、和減毒活疫苗 (MLV)。目前最有效的藍耳疫苗應(yīng)該就是「減毒活疫苗」了。

在上面我已經(jīng)提到了為什么「滅活疫」苗效果不好 --- 因為它無法誘導(dǎo)細胞免疫，而其產(chǎn)生的體液免疫不能對機體產(chǎn)生有效的免疫保護。

那，自家苗呢？想當年我在墨西哥養(yǎng)殖企業(yè)工作時，那會兒還沒有減毒活疫苗，所以用的是「自家苗」，但后來就越來越少用，一方面是因為它的缺點大于價值，另一方面，減毒活疫苗的效果也慢慢被大家認識到，并且它沒有自家苗的那些副作用。

當然，減毒活疫苗也不是完美的，還并不能保證100%的保護效果，但已經(jīng)遠遠好過于不接種。任何疫苗在保護力上都會存在個體差異。在攻毒試驗中，我們會反復(fù)驗證MLV對不同的毒株都有效，而到了豬場后，很多因素都可能會影響有效性。因此我們的一個很重要的工作內(nèi)容就是與獸醫(yī)、養(yǎng)殖戶密切合作，根據(jù)不同的豬場的情況，優(yōu)化其接種方案，提高疫苗接種的整體有效性。

*針對重組毒株的保護？

Dr. Angulo: 針對重組毒株，我們要有合理的預(yù)期 --- 我們知道，疫苗通常是針對某一個毒株來開發(fā)的，它對同源毒株的保護性最強，對異源毒株的交叉保護取決于毒株之間的差異大小。

我們能做的，就是要優(yōu)化豬場的疫苗程序，最大化地接種減毒活疫苗，同時結(jié)合生物安全措施和管理手段，將引進不同毒株的幾率降到最低，從而減少重組和變異。

*疫苗的開發(fā)進展

Dr. Angulo：目前減毒活疫苗是最有效的藍耳疫苗，接下來的研發(fā)方向就是開發(fā)出比減毒活疫苗更安全、更有效的疫苗，許多企業(yè)和高校都在疫苗研發(fā)上投入了大量的資金和人力，有一些進展，但并不容易。

Q

藍耳免疫程序成功的關(guān)鍵點

Keys to consider for a successful PRRS vaccination program

Dr. Angulo: ：首先要區(qū)分成功的定義 --- 我們要的是「控制」(control) 還是「凈化」(elimination)？

我們先說說「控制」 --- 控制的第一個里程碑就是在種豬群中實現(xiàn)穩(wěn)定，“穩(wěn)定”的定義是指沒有證據(jù)表明病毒在種豬群傳播。種豬群的穩(wěn)定性會受后備母豬馴化狀態(tài)的影響，而仔豬的疫苗效果則會受種豬群穩(wěn)定性的影響；不論哪一個環(huán)節(jié)沒做到位，都會影響后面豬群的疫苗接種的有效性，因此必須要從整個生產(chǎn)體系來全盤考慮 (holistic approach)。

仔豬的疫苗程序則要關(guān)注接種時仔豬的狀態(tài)，是否是陰性、是否來自穩(wěn)定的種豬場、接種和可能暴露病毒的時間差 --- 關(guān)注時間差是因為機體對藍耳疫苗產(chǎn)生免疫應(yīng)答相對較慢，要3-4周，因此越早接種越好。

而疫苗只是控制藍耳的一個方面，要成功控制藍耳，必須得做好這三個關(guān)鍵領(lǐng)域：

1）豬群免疫，通過接種減毒活疫苗來實現(xiàn)；

2）生物安全，阻止外界的病毒和細菌進入豬場；

3）日常管理，在豬場所做的工作都要圍繞如何最大程度地減少場內(nèi)病毒傳播來開展。

做好了這三方面的工作，才可能打贏藍耳病這場長期拉鋸戰(zhàn)~

控制藍耳的三方面工作：生物安全 + 豬群免疫 + 日常管理（圖片引自prrs.com)

再來說說「凈化」 --- 凈化是可以做到的，但要根據(jù)實際情況、面臨的風(fēng)險、和豬場的目標來計劃。

這里面，最核心的問題是我們“是否值得為藍耳陰性付出相應(yīng)代價”？因為這意味著豬場會存在高度易感，且凈化所需要的花費巨大；同時，凈化之后豬場就不再使用疫苗了， 那么一旦病毒開始傳播，豬場的風(fēng)險就很大。因此，搞清楚風(fēng)險和代價是關(guān)鍵。在美國我們的經(jīng)驗法則是 --- 如果藍耳病的歷史爆發(fā)頻率每三年小于1次的話，就值得去做凈化；反之，就不值得。

控制和凈化的路徑完全不同，體現(xiàn)在疫苗接種、方案、監(jiān)測、監(jiān)控等方面。一定要想清楚了目標再開始著手干！

PRRS的凈化程序例子：從出現(xiàn)新感染、到封群、檢測、常規(guī)監(jiān)控，整套下來要好幾個月時間（圖片引自Lowe, 2012)

Q

對中國養(yǎng)殖戶的建議？

How can Chinese producers prevent PRRS？

Dr. Angulo：我去過中國拜訪很多次，的確，在中國，藍耳病的影響因素很多，是挺復(fù)雜的。不過我認為，應(yīng)對的策略和原則與其他地區(qū)是差不多的 --- 就像我們今天談到的一樣，使用合適的MLV疫苗（由于中國流行的毒株和其它地區(qū)不一樣，我們在中國市場的疫苗--- 「瑞蘭安」 --- 是專門針對高藍基因缺失株的）、優(yōu)化操作來抑制病毒的重組、建立強大的群體免疫、在后備母豬和仔豬疫苗接種上下足功夫、注意接種要點......等等。

一點我認為對中國養(yǎng)殖戶會很有幫助的建議是「監(jiān)測」（monitoring） --- 建立常規(guī)的樣本監(jiān)測來評估疾病的進展動態(tài)。另外，生物安全和日常管理對包括藍耳在內(nèi)的所有疾病都很重要。

總之，我們要將群體免疫、監(jiān)測、生物安全和管理這幾方面都做好，才能有效預(yù)防藍耳。

全方位保護豬群 --- 1） 免疫建議：母豬群每3-4個月一次；仔豬在斷奶時免疫；后備母豬入舍時免疫一次 + 4周后重復(fù)一次；2) 病毒管理：后備母豬入舍時，建議12周隔離時；3）監(jiān)控：從母豬到仔豬到生長育肥豬，實時監(jiān)控生長性能變化（圖片引自prrs.com）

Q

評估-追蹤系統(tǒng)的重要性

importance of evaluation-tracking system

Dr. Angulo：的確，建立「評估-追蹤系統(tǒng)」是我們目前能夠做的、能有效提升藍耳病防控的一個重要策略。

在建立評估追蹤系統(tǒng)之前，我們要清楚如何定義成功？成功可以是豬群達到穩(wěn)定，或是改善某些指標，我強烈建議養(yǎng)殖戶和獸醫(yī)、技術(shù)服務(wù)專家一起討論，來定下目標。

如果將「穩(wěn)定」定義為成功，那么沒有場內(nèi)病毒在豬場的傳播 + 沒有臨床癥狀就是達到成功的標準。而如果在高密度養(yǎng)殖區(qū)域，每年可能無法避免地感染很多次，因為周圍有很多豬場這個事實改變不了。所以這些豬場的目標可能定位為將臨床癥狀的嚴重程度和比例降到最低更為合理?？傊?，要了解自己所在區(qū)域的風(fēng)險高低，來設(shè)定合理的成功目標。

明確了目標之后，第二步是明確評估和檢測方法 ---我們可以用PCR檢測來評估病毒穩(wěn)定情況，同時通過Ct值來判斷樣品的病毒載量高低。目前，processing fluids（即收集新生仔豬出生后斷尾、去勢處理中的尾巴、睪丸樣品，從中提取血清進行PCR檢測）是我們大量使用的采樣方法，操作簡單且便宜，可以讓養(yǎng)殖戶每周都能監(jiān)控到豬群的藍耳情況。

同時，觀察疫苗有效性的最佳方法就是看生長性能啦！我們目前還沒有診斷工具來評估接種后的保護力，也沒有好的工具來監(jiān)測并發(fā)癥，所以看生長性能最為直接。

Q

藍耳預(yù)防和治療中的易犯錯誤

What are some of the most common pitfalls in PRRS prevention and treating

Dr. Angulo: ：以下是這么多年來，我見到過的常見錯誤 ---

1）養(yǎng)殖場不清楚防控的目標是什么，是要凈化還是控制？

2）沒有意識到應(yīng)對藍耳需要一個整體方案。在整個養(yǎng)殖體系中，后備母豬、種豬、仔豬、生長育肥豬等各環(huán)節(jié)都環(huán)環(huán)相扣，如果防控方案只是針對某一個環(huán)節(jié)，那最終仍然會失??；

3）制定合理的期望。比如，高密度養(yǎng)殖區(qū)和低密度地區(qū)的風(fēng)險是不一樣的，如果處于高風(fēng)險區(qū)，我們卻指望自家豬場不會感染藍耳，這就不是合理的期望；同時，要明白疫苗并不能阻止病毒進入豬場、感染豬群，它的作用是降低臨床癥狀的嚴重程度，我們不能指望打了疫苗就不會發(fā)生感染。

但最后我想要鼓勵大家，成功防控藍耳病是可能的！這需要很多的努力，但我從業(yè)這20年來， 我們對藍耳的了解已經(jīng)越來越多，可用的工具也越來越好，大家要有信心能夠長期控制好藍耳病~ 加油加油！

Q

最喜歡的書？

專業(yè)書籍：Disease of swine《豬病學(xué)》

非專業(yè)書籍：No fear of failure《不畏失敗》 （作者：Gary Burnison）

(這本書講述的是領(lǐng)導(dǎo)者如何處理風(fēng)險和變化的真實故事。應(yīng)對藍耳病也是一個道理！)

Q

是什么使成功的行業(yè)精英與眾不同？

Dr. Angulo：設(shè)定目標，熱愛和享受自己在做的工作; 抓住所有機會，即使沒有完全準備好，也要走出舒適區(qū)去學(xué)習(xí)。（even though you are not well prepared, the experience will prepare you, get out of your comfort zone and learn.）

- End -

翻譯：徐昊翔 | 校正定稿：Xixi