要想通過接種疫苗產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)來抵抗傳染性疾病從而保護(hù)動(dòng)物，就必須對(duì)接種疫苗來預(yù)防的疾病的致病機(jī)理有充分的認(rèn)識(shí)，也必須對(duì)免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)產(chǎn)生和效應(yīng)機(jī)制有一個(gè)全面的理解。在這份報(bào)告中，我們將重點(diǎn)關(guān)注抗原提呈細(xì)胞對(duì)抗原的加工處理，遞呈給T細(xì)胞，T細(xì)胞與B細(xì)胞的相互作用來產(chǎn)生效應(yīng)性和記憶性細(xì)胞免疫和體液免疫等方面。為了了解接種疫苗所期望產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，我們將討論兩類常見疫苗，即可復(fù)制性（活的）疫苗和不可復(fù)制性（滅活的）疫苗，不同接種途徑對(duì)其免疫效果的影響，免疫時(shí)可能存在的既有免疫力（主動(dòng)的或被動(dòng)的）的對(duì)其免疫效果的干擾，使用佐劑的必要性及其功能。此外，在調(diào)控免疫反應(yīng)朝著多炎癥反應(yīng)或少炎癥反應(yīng)的不同背景下，我們也將討論激活先天性免疫反應(yīng)的作用。

簡介

出于經(jīng)濟(jì)效益的考慮，豬育種工作中常常根據(jù)表型值采取近交來優(yōu)化豬的生長性能參數(shù)，這種手段可能產(chǎn)生引起機(jī)體的免疫反應(yīng)低下。一個(gè)發(fā)育良好的免疫系統(tǒng)和最佳的免疫應(yīng)答對(duì)于動(dòng)物的福利和生產(chǎn)力仍然很重要。事實(shí)上，動(dòng)物只有在健康的前提下才能實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)。因此，大量的人力和物力投入到對(duì)傳染性疾病的預(yù)防上，如疫苗接種和化學(xué)預(yù)防。但是，動(dòng)物的健康和免疫反應(yīng)不僅是通過接種疫苗和改善衛(wèi)生情況來維持的，對(duì)動(dòng)物提供充足的營養(yǎng)也同樣重要。

為了加深認(rèn)識(shí)和提高接種疫苗的預(yù)防效率，我們要盡可能多了解接種疫苗后免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)產(chǎn)生和細(xì)胞之間的相互作用（細(xì)胞間對(duì)話），如抗原遞呈和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。深刻理解免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)產(chǎn)生階段，將有助于我們把握活苗和滅活苗的區(qū)別，疫苗接種時(shí)主動(dòng)免疫力（來自之前的感染或接種疫苗）或被動(dòng)免疫力對(duì)疫苗免疫干擾的區(qū)別。

免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)就如一首華美的樂章

一個(gè)免疫反應(yīng)就像是一首樂曲，由總指揮（專門的抗原遞呈細(xì)胞如并指樹突細(xì)胞，IDC）理解總譜（抗原）后指導(dǎo)樂隊(duì)（免疫細(xì)胞）完成的（如圖1）。免疫反應(yīng)可分為先天性免疫和獲得性免疫，先天性免疫負(fù)責(zé)第一道防線和免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)；獲得性免疫，負(fù)責(zé)產(chǎn)生針對(duì)某種抗原的免疫記憶。先天性免疫由所謂的非抗原特異性免疫細(xì)胞如IDC（總指揮），巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞（小吞噬細(xì)胞）介導(dǎo)。但是，先天性免疫的重要作用不僅限于構(gòu)筑第一道防線，也在啟動(dòng)預(yù)警信號(hào)（理解總譜以及音樂的走向），引發(fā)和指導(dǎo)后續(xù)的非抗原特異性和抗原特異性防御反應(yīng)（樂曲）等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，最新的研究表明，這些所謂的非特異性細(xì)胞并不是非特異性的，因?yàn)樗麄兺ㄟ^病原識(shí)別受體識(shí)別和區(qū)分特定的病原相關(guān)分子模式（PAMPs），如Toll樣受體（TLR）。根據(jù)識(shí)別的PAMPs的不同，APC可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)朝著相反的方向發(fā)展，也對(duì)激發(fā)炎癥反應(yīng)來保護(hù)機(jī)體有著重要的意義。

抗原特異性細(xì)胞（樂團(tuán)的成員）是具有免疫記憶，能分泌免疫活性分子（樂曲），可以分為兩個(gè)主要群體：T細(xì)胞和B細(xì)胞（見圖1）。抗原特異性是通過細(xì)胞表面特異性受體（樂器）介導(dǎo)的，分別是B細(xì)胞受體（膜結(jié)合免疫球蛋白，BCR）和T細(xì)胞受體（TCR）。識(shí)別不同抗原的受體庫是分布在不同的細(xì)胞克隆上的，即每個(gè)T細(xì)胞和B細(xì)胞膜上都只有一種獨(dú)特型抗原受體，因此只能識(shí)別一個(gè)特定的抗原決定簇或抗原表位。BCR可直接識(shí)別未加工的天然抗原上的抗原表位，而TCR只能識(shí)別處理過的抗原表位，并且抗原表位要由抗原提呈細(xì)胞（指揮）上MHC分子呈遞。抗原是由抗原提呈細(xì)胞（APC）在胞內(nèi)處理成短肽（8~20個(gè)氨基酸的線性表位），并在胞內(nèi)與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合。隨后，MHC分子在抗原遞呈細(xì)胞的細(xì)胞膜上出現(xiàn)，將抗原表位遞呈給T細(xì)胞。

T細(xì)胞又可分為CD4+和CD8+T細(xì)胞（豬也存在雙陽性、雙陰性T細(xì)胞），這取決于它們識(shí)別的抗原提呈MHC分子的種類。CD4 + T細(xì)胞識(shí)別與MHC II類分子結(jié)合的抗原表位，而CD8 + T細(xì)胞識(shí)別與MHC I類分子結(jié)合的抗原表位。MHCⅡ類分子遞呈外源性抗原的抗原表位，由抗原遞呈細(xì)胞（IDC，巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞）將抗原攝取、加工后在吞噬體內(nèi)降解而得，而MHC I類分子遞呈內(nèi)源性抗原的抗原表位，由胞內(nèi)的蛋白酶體降解而得，這類抗原往往在抗原遞呈細(xì)胞胞內(nèi)自主轉(zhuǎn)錄翻譯合成，像任何感染病毒的細(xì)胞一樣（圖2）。這種分工有重要的意義，CD4 + T細(xì)胞（或輔助性T細(xì)胞、Th）分泌細(xì)胞因子幫助向其遞呈抗原的靶細(xì)胞，而CD8 + T細(xì)胞分泌細(xì)胞毒性因子和通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來殺死向其遞呈抗原的已經(jīng)感染的細(xì)胞。

最近發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞可將可溶性抗原從吞噬體降解通路上轉(zhuǎn)移到MHC I類分子的遞呈通路上（被稱為“交叉遞呈”）。在交叉遞呈過程中，在NADPH氧化酶介導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧自由基和脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的內(nèi)體抗原泄漏的影響下，內(nèi)體逐級(jí)成熟并與溶酶體融合的過程似乎延遲了，從而使得I類MHC交叉遞呈成為可能。基于產(chǎn)生細(xì)胞因子的種類，可以將CD4 + T細(xì)胞劃分為不同的亞群：炎癥性T輔助細(xì)胞或Th1細(xì)胞，分泌的特征性細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-2（IL-2），干擾素（IFN）和IL-12，而非炎癥性T輔助細(xì)胞或Th2細(xì)胞，分泌的特征性細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）。最近又發(fā)現(xiàn)了其他輔助性T細(xì)胞亞群，如負(fù)責(zé)吸引中性粒的抗菌性Th17，負(fù)責(zé)產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。具體到哪類CD4 + T細(xì)胞亞群的被誘導(dǎo)增殖，是由抗原遞呈細(xì)胞（并指樹突細(xì)胞是指揮）、刺激的強(qiáng)度和抗原的數(shù)量、環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子的種類等因素協(xié)同決定的，這些因素都會(huì)對(duì)最終產(chǎn)生的免疫反應(yīng)（音樂）的類型有著重要的調(diào)節(jié)意義。

與其他哺乳動(dòng)物相反，豬的引流淋巴結(jié)更像是幾個(gè)淋巴結(jié)團(tuán)聚集在一起的團(tuán)簇，髓質(zhì)皮質(zhì)位置相互顛倒，髓質(zhì)在皮質(zhì)外面。然而，其T、B細(xì)胞區(qū)的生理機(jī)能大體符合常規(guī)，T細(xì)胞區(qū)位于副皮質(zhì)區(qū)，B細(xì)胞區(qū)及其淋巴濾泡位于皮質(zhì)。T細(xì)胞和B細(xì)胞通過副皮質(zhì)區(qū)毛細(xì)血管后微靜脈進(jìn)入淋巴結(jié)，其中許多是高內(nèi)皮微靜脈（HEV）。豬和其他動(dòng)物的主要區(qū)別在于淋巴細(xì)胞的遷出淋巴結(jié)的路線：他們的遷出直接通過HEV進(jìn)入血液，而不是從髓竇穿越髓質(zhì)通過輸出淋巴液離開。因此，與其他物種相比，豬輸出淋巴中的淋巴細(xì)胞含量很少。

豬的脾臟由白髓和紅髓組成。白髓主要含有白細(xì)胞，而紅髓由紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成。白髓中，淋巴細(xì)胞圍繞動(dòng)脈形成動(dòng)脈周圍淋巴鞘（PALS）。動(dòng)脈周圍淋巴鞘含有大量T細(xì)胞（CD4 +、CD8+）形成的中心圈層和包裹在其周圍的由巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞形成的邊緣區(qū)。紅髓中也有T細(xì)胞（CD8+ > CD4+）。這些細(xì)胞在出生時(shí)就已經(jīng)存在，但在出生2周后數(shù)量會(huì)大幅增加。同時(shí)，B細(xì)胞數(shù)量也有類似的數(shù)量上的增加，主要是產(chǎn)IgM+的B細(xì)胞，增殖的細(xì)胞在動(dòng)脈周圍淋巴鞘中形成小淋巴濾泡。4周齡的豬中B細(xì)胞占淋巴樣細(xì)胞總量的百分比約35%，類似于其在外周血中的比例。大多數(shù)的IgM生成細(xì)胞位于紅髓，而IgG和IgA生成細(xì)胞主要存在于動(dòng)脈周圍淋巴鞘的外周。然而10月齡豬，紅髓中也會(huì)出現(xiàn)IgG和IgA產(chǎn)生細(xì)胞。

粘膜免疫系統(tǒng)的一些重要特征：

-它有粘膜相關(guān)淋巴組織（粘膜相關(guān)淋巴組織或腸道相關(guān)淋巴組織）和局部或者區(qū)域性引流淋巴結(jié)組成，都是誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的場(chǎng)所；前者比如派伊爾結(jié)（PP）；后者比如腸系膜淋巴結(jié)。

-某些淋巴細(xì)胞亞群在粘膜表面占主導(dǎo)地位

-粘膜上的淋巴細(xì)胞對(duì)粘膜有歸巢的能力

-粘膜上的主要免疫球蛋白是從體內(nèi)分泌到粘膜的二聚體IgA。

包含以上所有特征的黏膜免疫系統(tǒng)共同作用，對(duì)從粘膜入侵機(jī)體的病原產(chǎn)生免疫保護(hù)，而對(duì)無處不在的食源性抗原和有益微生物菌群產(chǎn)生免疫耐受。闡明機(jī)體如何區(qū)別性產(chǎn)生免疫耐受還是免疫保護(hù)的機(jī)理是目前的一個(gè)重大課題?？乖蔬fIDC的激活狀態(tài)類型將決定T細(xì)胞是否分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，后者對(duì)免疫耐受的建立有作用。

胃腸道免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞，既集中存在于高度分化的組織如派伊爾結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)中，也彌散性散布于小腸的固有層間質(zhì)組織和上皮（上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞，IEL）組織。有試驗(yàn)表明，這些高度分化的組織是抗原進(jìn)入粘膜免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)隨后的免疫反應(yīng)的部位（或其中一個(gè)部位）。因此，這些部位經(jīng)常被稱為粘膜免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)部位。位于固有層和腸道上皮細(xì)胞間的淋巴細(xì)胞通常具有效應(yīng)功能，如產(chǎn)生抗體，分泌細(xì)胞因子、執(zhí)行細(xì)胞毒殺功能，這些部位因此被稱為腸道免疫反應(yīng)的效應(yīng)部位。這些感應(yīng)部位和效應(yīng)部位通過淋巴細(xì)胞的選擇性遷移（歸巢）相互聯(lián)系，在誘導(dǎo)部位被激活的細(xì)胞會(huì)特異性地遷移到腸道的效應(yīng)部位。這種歸巢機(jī)制保證了粘膜免疫反應(yīng)主要是針對(duì)和局限于已經(jīng)在粘膜表面被識(shí)別的抗原。

環(huán)氧合酶途徑產(chǎn)生前列腺素（PG）、前列環(huán)素和血栓素，而脂氧合酶途徑產(chǎn)生白三烯（LT）和脂氧素。廿烷酸類（前列腺素族、血栓素類、白三烯）是自分泌/旁分泌的調(diào)節(jié)物，因?yàn)樗鼈兊拇蟛糠值纳锘钚詢H限于合成的部位。LTB4刺激中性粒細(xì)胞的趨化作用和增加C3b受體表達(dá)，而LTC4，LTD4和LTE4統(tǒng)稱為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)，后者在平滑肌的收縮和舒張方面的活性是組胺作的1000倍以上。過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)有重要作用，可引起炎癥組織中的血流量增加，誘導(dǎo)更多的白細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位。廿烷酸類發(fā)揮生物活性作用后，迅速在肝臟和肺分解代謝為非活性化合物。