2022 年 5 月 19 日，NEJM 上發(fā)表了一篇重要研究論文，對此前兩例具有開創(chuàng)意義的豬腎人體移植案例進行了詳細分析和回顧。

論文截圖

論文作者之一，正是 2021 年 9 月親自操刀了豬腎人體「移植」的紐約大學 Langone 移植研究所負責人 Dr.Robert Montgomery。

論文通過分析兩例豬腎移植案例，得出結(jié)論：豬的轉(zhuǎn)基因異種移植腎在腦死亡的人體內(nèi)仍能存活并發(fā)揮功能 54 小時，沒有超急性排斥反應(yīng)的表現(xiàn)。

豬腎移植：兩例開創(chuàng)性嘗試

紐約大學 Langone 移植研究所在去年 9 月的這一例豬腎人體「移植」，接受者是一名腦死亡的女性。

之所以給「移植」打了引號，是因為研究團隊并沒有像正常器官移植那樣將腎臟移植到髂內(nèi)動靜脈上，而是選擇和受體大腿的血管相連，并在體外保存。

圖源：參考資料 1

在接下來的 54 個小時里，腎臟被放在受體體外保存。這方便了研究人員從外部觀察腎臟的外觀和功能狀態(tài)，同時也意味著，這一手術(shù)并非為了拯救患者，而是一次在人體上進行的技術(shù)驗證。

據(jù)紐約時報當時的報道，主導(dǎo)手術(shù)的 Robert Montgomery 這樣描述團隊觀察到的成果：「豬腎臟幾乎立刻生效了」、「效果超出我們的預(yù)想」、「產(chǎn)生了符合預(yù)期的尿液量」、「肌酐恢復(fù)正?！埂?

經(jīng)過了 54 小時的觀察，試驗結(jié)束。

2022 年 1 月 10 日，阿拉巴馬大學伯明翰分校 Heersink 醫(yī)學院移植外科教授 Jayme Locke 帶領(lǐng)團隊在美國器官移植雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于「首例臨床級豬腎異種移植」的文章。

論文截圖

所謂臨床級，是區(qū)別于科研級的，滿足 I 期人體臨床試驗的標準，包括機構(gòu)審查委員會批準、術(shù)前組織相容性確認、免疫抑制療法等移植手術(shù)的全部步驟，適合直接治療用途。

這次移植手術(shù)的接受者是一位已被宣布腦死亡 5 天的成年人，有輕度至中度急性腎損傷。與此前相比，這一例案例有三處不同：

第一，此次手術(shù)切除了接受者的的雙側(cè)腎臟，將豬的雙腎移植到了接受者的雙側(cè)髂窩；

圖源：參考資料 1

第二，此次手術(shù)的豬腎維持了 74 小時的活性，比上一例的 54 個小時更長；

第三，此次手術(shù)的豬腎產(chǎn)生了尿液，但肌酐清除率并未恢復(fù)；而上一例手術(shù)的豬腎產(chǎn)生尿液且肌酐恢復(fù)正常。

最新論文講了什么

今天，最新發(fā)表在 NEJM 上的論文對兩例豬腎移植的結(jié)果進行了更加詳細的數(shù)據(jù)分析。

移植后，研究人員持續(xù)監(jiān)測尿量和動態(tài)估算的腎小球濾過率（eGFR），以評估腎功能和異種移植排斥反應(yīng)。

兩名受者的異種移植腎在再灌注后迅速開始產(chǎn)生尿液。在 54 小時研究期間，在受者 1 和受者 2 中，動態(tài) eGFR 分別從移植前的 23 mL/（min·1.73 m2）增加至移植后的 62 mL/（min·1.73 m2）和從 55 mL/（min·1.73 m2）增加至 109 mL/（min·1.73 m2）。

圖源：參考資料 1

在異種移植后，兩名受者已經(jīng)處于穩(wěn)態(tài)的肌酐水平有所降低，受者 1 從 1.97 mg/dL 降至 0.82 mg/dL，受者 2 從 1.10 mg/dL 降至 0.57 mg/dL。移植的腎臟保持粉紅色，灌注良好，在整個研究過程中繼續(xù)產(chǎn)生尿液。

在 6、24、48 和 54 小時進行的活檢顯示無超急性排斥反應(yīng)或抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的表現(xiàn)。異種移植腎的每小時尿量是原有腎的兩倍多。

圖源：參考資料 1

NEJM 在刊載上述文章的同時，還發(fā)布了一篇來自麻省總醫(yī)院移植中心 Dr.Richard Pierson 對基因編輯豬器官人體移植進展的評論文章。

文章截圖

文章提到，紐約大學 Langone 移植研究所的手術(shù)結(jié)果表明，移植后，豬的腎臟可以保持相對正常的外觀并繼續(xù)產(chǎn)生尿液至少幾天，可能對受者的生理沒有重大不利影響。

而阿拉巴馬大學伯明翰分校 Heersink 醫(yī)學院使用了三重敲除（TKO）豬腎臟，同時在操作中移除了人類的原有腎臟，可以更好地展現(xiàn)異種移植腎臟對腎功能的貢獻。

基因編輯異種移植，還有多遠？

值得關(guān)注的是，兩次移植所用的豬都經(jīng)過了基因編輯（由 Revivicor 公司培育），將 α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除，并在豬腎包膜下植入自體胸腺組織，以此來避免超急性排斥反應(yīng)。

現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)認識到，異種器官移植會引起非常嚴重、兇險的超急性排斥反應(yīng)，器官往往在移植后幾個小時內(nèi)就會壞死，病人也會很快死亡。而豬體內(nèi)的 α-gal 正是一種會被人體抗體識別，并引發(fā)引發(fā)免疫排斥反應(yīng)的蛋白。

在這兩例試驗中的豬，經(jīng)過基因編輯技術(shù)，不再表達 α-gal 蛋白，以此來減少移植后的人體排斥反應(yīng)。

目前來看，α-gal 敲除后能夠逃避超急性排斥反應(yīng)，但 α-gal 僅僅是超急性排斥反應(yīng)靶點中的一個，其他靶點還包括但不限于：

CMAH 基因，這個基因編碼的酶所催化生成的 N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）是起異種移植排斥反應(yīng)的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表達能夠引起異種移植免疫排斥。

β4GalNT2 基因，β4GalNT2 基因編碼的酶能夠催化 Sd（a）血型抗原，當豬的器官移植到靈長類動物后，Sd（a）血型抗原能被免疫球蛋白結(jié)合而引起免疫排斥反應(yīng)。

ASGR1 基因，ASGR1 蛋白在豬血管內(nèi)皮細胞表達，可以被受體的免疫細胞識別并攻擊，引起急性的血管內(nèi)凝血，造成豬器官的快速失活。同時，還可以誘發(fā)異種移植后受體發(fā)生血小板減少癥。

上述這些基因如果全部敲除，則可以進一步把異種移植的超急性排斥反應(yīng)風險壓到最低。

除了敲掉豬的基因，還有一種思路是給豬導(dǎo)入部分人的基因。

比如人 CD55 、人 CD59，這兩個都是重要的人補體抑制因子，這種因子可減少超急性排斥反應(yīng)和炎性反應(yīng)的發(fā)生，可以理解為天然的免疫調(diào)節(jié)劑。如果給豬導(dǎo)入人的 CD55/59 基因，就可以抑制異種移植的超急性排斥反應(yīng)，保護異種移植組織器官。

不過，就算豬的器官完美熬過了超急性排斥反應(yīng)，還有基于 ABO 血型和 HLA 復(fù)合體的急性排斥反應(yīng)需要解決。如果要通過基因編輯的方法，那要敲除的基因就更多了。

那么，我們能不能讓豬長出人的器官？

嵌合體動物技術(shù)就是一種可能的未來。通過對豬的受精卵進行基因編輯，使其無法長出腎臟，然后在早期胚胎階段導(dǎo)入人的干細胞，由人干細胞在豬的胚胎內(nèi)發(fā)育出人的腎臟，最后用于移植。

但目前，嵌合體動物技術(shù)最大的阻礙是醫(yī)學倫理。

斯坦福大學曾進行過人羊嵌合體試驗，試驗的嵌合體胚胎僅僅維持了 28 天就被銷毀了。即便這個羊胚胎內(nèi)只有不足萬分之一的人類細胞，但仍然有科學家擔心，萬一一部分人體細胞發(fā)育成這只小羊的大腦，那么這只人羊嵌合體會不會有人的意識？擁有人類遺傳物質(zhì)的生命，應(yīng)該被看作是羊，還是人？

人類對于器官移植的探索已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百年。如今，現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)逐漸攻克了同種異體器官移植的壁壘，但新的問題隨之出現(xiàn)：需要接受器官移植的患者遠多于能夠用于移植的器官。

對異種移植的積極探索一直在持續(xù)，但我們面對的，不僅是技術(shù)難題，更是復(fù)雜的醫(yī)學倫理爭議。

圖源：紐約大學朗格尼醫(yī)學中心

目前，還有很多研究團隊正在申請異種器官移植的臨床試驗許可，而世界首例豬心移植也已開展。FDA 表示，需要研究團隊提供實驗藥物方案和基因改良豬器官的科學依據(jù)作為參考。

倫理方面，在 NEJM 發(fā)表評論文章的 Dr.Richard Pierson 認為，對于一些特殊情況的患者來說，異種器官移植可能是一種合理的選擇。如患者體內(nèi)存在極高水平針對人的抗原，但并不針對豬，這種情況下，比起長時間等待合適腎源，異種移植的臨床試驗可能是更合理的。

Dr.Richard Pierson 提到，更多的臨床腎臟和心臟異種移植試驗可能會在幾年內(nèi)開始，而腎臟試驗會首先進行，因為在移植失敗的情況下，患者還可以重新進行透析以維持生命。

異種移植距離大規(guī)模臨床應(yīng)用的未來，還有很遠的距離。在這之前，請大家繼續(xù)珍愛自己的原廠配件，積極控制好慢性疾病。如果愿意的話，成為一名器官捐獻志愿者，或許也是一個不錯的選擇。（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）

致謝：感謝 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科博士后 傅士博 對本文作出的貢獻

題圖來源：站酷海洛

參考資料：

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2120238

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2118019?query=recirc_curatedRelated_article

[3]https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html

[4]https://www.intelligentliving.co/scientists-make-human-sheep-chimera/