豬作為一種重要的家畜，既是人類主要的肉食來源，同時也是生物醫(yī)學(xué)研究中不可或缺的模式大動物。功能基因的缺乏阻礙了豬經(jīng)濟性狀遺傳改良的發(fā)展，以及創(chuàng)制人類遺傳疾病的大動物模型。通過人工誘變篩選突變體，是發(fā)現(xiàn)新功能基因并研究其功能的重要手段。人工誘變在線蟲、果蠅、斑馬魚和小鼠等動物中已被證明是一種獲得基因突變及改變生物性狀的有效途徑，相關(guān)研究曾多次獲諾貝爾獎。但人工誘變在大動物的研究中尚是空白。人工誘變中應(yīng)用最為廣泛的ENU(N-乙基-N-亞硝基脲)是一種化學(xué)誘變劑，能夠在基因組中隨機誘導(dǎo)點突變的產(chǎn)生而非大片段缺失，從而實現(xiàn)規(guī)?；瘎?chuàng)制突變體和挖掘新基因。

在中國科學(xué)院院士孟安明和周琪的倡導(dǎo)下，中國科學(xué)院動物研究所孟安明、周琪、趙建國和王紅梅團隊聯(lián)合第三軍醫(yī)大學(xué)教授魏泓團隊、東北農(nóng)業(yè)大學(xué)教授劉忠華團隊、解放軍總醫(yī)院研究員楊仕明團隊、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所研究員李奎、楊述林團隊、南方醫(yī)科大學(xué)教授顧為望團隊成立了“中國豬化學(xué)誘變聯(lián)盟”，成功建立了豬的化學(xué)誘變體系，開展了大規(guī)模的豬ENU化學(xué)誘變和突變體篩選研究。在6月22日在線發(fā)表于eLife的論文(A pilot study of large-scale production of mutant pigs by ENU mutagenesis)中，該聯(lián)盟成員單位首先建立了廣西巴馬豬的化學(xué)誘變體系，構(gòu)建了顯性突變體和隱性突變體三代遺傳家系。

通過對6770頭G1代和6800頭G3代誘變?nèi)后w進行大規(guī)模的篩選，成功獲得36個顯性遺傳突變體和91個隱性遺傳突變體，建立了多個能準(zhǔn)確模擬人類疾病的大動物模型和可用于豬新品系培育的育種新材料。其中一個內(nèi)耳畸形的突變體與人Mondini內(nèi)耳畸形疾病病理表型高度相似，其致病位點被精確定位為SOX10基因第109位氨基酸的改變 (R109W)。該突變體可作為人Mondini內(nèi)耳畸形疾病的首個大動物模型，并提示SOX10基因可能是Mondini內(nèi)耳畸形的致病基因。此外，通過對后肢癱瘓突變家系的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉發(fā)生的負調(diào)控因子FBXO32基因的上調(diào)可能引起肌肉萎縮并導(dǎo)致后肢癱瘓。該研究首次通過ENU化學(xué)誘變?nèi)斯ぜ铀倭素i內(nèi)源基因發(fā)生突變的頻率，規(guī)模化制備了大動物的突變體，推動了豬作為模式大動物的發(fā)展，為豬的新品種培育和臨床疾病大動物模型的建立提供了全新策略。

該研究是在中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)專項、轉(zhuǎn)基因生物新品種培育國家科技重大專項、科技部“973”、“863”和國家自然基金委等項目的資助下完成的。