中國(guó)進(jìn)度最快的新冠病毒疫苗，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)志愿者招募階段。

3月17日上午，康希諾生物-B(06185.HK)發(fā)布公告稱，公司與軍科院生物工程研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)，目前已遞交新藥臨床試驗(yàn)預(yù)審評(píng)申請(qǐng)，并啟動(dòng)健康志愿者預(yù)招募。

官方消息驗(yàn)證了康希諾的進(jìn)展。3月17日下午，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上，未點(diǎn)名地介紹了中國(guó)疫苗研發(fā)的最新進(jìn)展——“第一批確定的9項(xiàng)疫苗研發(fā)任務(wù)，目前都已完成大部分臨床前研究工作，包括動(dòng)物有效性和安全性試驗(yàn)，預(yù)計(jì)大部分研發(fā)團(tuán)隊(duì)在4月份都能完成臨床前的準(zhǔn)備工作，并陸續(xù)啟動(dòng)臨床申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)”。

發(fā)布會(huì)上同時(shí)披露：“我國(guó)已經(jīng)有研發(fā)進(jìn)展比較快的單位向國(guó)家藥監(jiān)局滾動(dòng)提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)材料，并且開(kāi)展臨床試驗(yàn)方案的論證、招募志愿者等相關(guān)工作，待國(guó)家藥監(jiān)局按有關(guān)法律法規(guī)審批以后開(kāi)展臨床試驗(yàn)。我國(guó)疫苗研發(fā)進(jìn)展屬于國(guó)際先進(jìn)行列，不會(huì)慢于國(guó)外”。

這個(gè)進(jìn)度比之前預(yù)計(jì)進(jìn)入臨床階段的時(shí)間提前了近一個(gè)月。在3月6日國(guó)新辦在湖北武漢舉行新聞發(fā)布會(huì)上，中央指導(dǎo)組成員、國(guó)務(wù)院副秘書長(zhǎng)丁向陽(yáng)給到了一個(gè)最早的數(shù)據(jù)——多數(shù)疫苗研發(fā)預(yù)計(jì)4月中旬甚至更早申報(bào)臨床試驗(yàn)。

從全球來(lái)看，進(jìn)展最快的是美國(guó)Moderna公司，3月5日該公司疫苗“mRNA-1273”臨床試驗(yàn)獲批，3月16日，4名受試者在西雅圖接受了疫苗注射。

康希諾和Moderna疫苗原理不同，但都是最新的技術(shù)

康希諾的聯(lián)合開(kāi)發(fā)方正是此前因一張配文為“疫苗第一針，院士先試”的圖片而備受關(guān)注的陳薇院士團(tuán)隊(duì)，盡管后來(lái)的報(bào)道證實(shí)這張照片中注射的并非新冠疫苗，但當(dāng)時(shí)確實(shí)已有進(jìn)展。當(dāng)晚《新聞聯(lián)播》指出“由軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)在新冠肺炎疫苗研制方面取得了重要階段性成果”，不過(guò)并未指明具體的成果。

直到3月17日，康希諾公告發(fā)布，該公司和軍科院聯(lián)合開(kāi)發(fā)的疫苗Ad5-nCoV采用基因工程方法構(gòu)建，以復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達(dá)新型冠狀病毒S抗原，用于預(yù)防新型冠狀病毒感染引起的疾病。

這不是軍科院第一次與康希諾合作。此前雙方合作用同樣的技術(shù)成功研發(fā)了埃博拉疫苗，并于2017年在國(guó)內(nèi)完成審批上市流程。

一位熟悉陳薇團(tuán)隊(duì)的傳染病學(xué)家告訴八點(diǎn)健聞，此次研發(fā)新冠疫苗，繼續(xù)沿用了埃博拉疫苗式的復(fù)制缺陷型人5型腺病毒作為載體?！跋俨《据d體就像是酒瓶，我們現(xiàn)在把里面的白酒(埃博拉病毒)換成紅酒(SARS-CoV-2病毒)了，而外面的酒瓶起到的保護(hù)作用是一樣的。”

具體來(lái)講，重組病毒載體疫苗是指一種活載體疫苗技術(shù)，也是最新一代的疫苗技術(shù)。其作用機(jī)制是，以病毒作為載體，將保護(hù)性抗原基因重組到腺病毒基因組中，使用能表達(dá)保護(hù)性抗原基因的重組腺病毒制成的疫苗。以埃博拉疫苗為例，在病毒載體(腺病毒)中加入表達(dá)可供埃博拉病毒進(jìn)入細(xì)胞的埃博拉糖蛋白EBO-GP的基因，病毒在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)出了減毒的埃博拉病毒，能夠刺激B細(xì)胞及T細(xì)胞以誘發(fā)免疫力。

感染細(xì)胞時(shí)，因?yàn)椴徽系饺旧w中，激活致癌基因或插入突變等風(fēng)險(xiǎn)低，生物安全性高。根據(jù)這位傳染病學(xué)家的估計(jì)，從現(xiàn)在開(kāi)始算，到拿到上市許可證，哪怕在應(yīng)急狀態(tài)下，也至少還需要一年時(shí)間。

從疫苗原理和工藝上區(qū)分，疫苗主要可以分為傳統(tǒng)的滅活、減毒疫苗;亞單位疫苗/ 基因重組蛋白疫苗;病毒載體疫苗以及核酸疫苗(mRNA疫苗和DNA疫苗)。

康希諾、軍科院的重組病毒載體疫苗和Moderna的核酸疫苗，都是最新的技術(shù)。

核酸疫苗技術(shù)目前在全球范圍內(nèi)還沒(méi)有成功上市的疫苗先例，與病毒載體疫苗技術(shù)用了病毒作為載體不同，mRNA技術(shù)將編碼S蛋白的基因直接注入人體，利用人體細(xì)胞產(chǎn)生S蛋白，刺激人體產(chǎn)生抗體。

目前來(lái)看，Moderna公司的疫苗是進(jìn)展最快的。3月5日， Moderna宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已完成對(duì)該公司研制的新型冠狀病毒mRNA疫苗——“mRNA-1273”的審查，批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

據(jù)美聯(lián)社報(bào)道，3月16日，4名受試者在華盛頓州西雅圖市“凱撒醫(yī)療集團(tuán)華盛頓健康研究中心”(Kaser Permannte Washinton Helth Reserch Institute)接受了疫苗注射。43歲的Jennfer Haller是第一個(gè)接種疫苗的志愿者，在mRNA-1273疫苗的臨床1期試驗(yàn)中，共有45名志愿者，他們將在一個(gè)月內(nèi)被注射兩次劑量。

疫苗試驗(yàn)如何展開(kāi)?以埃博拉疫苗為例

同藥品研發(fā)過(guò)程一樣，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段之后，疫苗也需要經(jīng)歷三期臨床試驗(yàn)，作為預(yù)防性疫苗，三期試驗(yàn)均以健康人群為受試對(duì)象。

臨床1期通常需要20-80位試驗(yàn)對(duì)象，以評(píng)估疫苗的安全性，確定疫苗引起的免疫反應(yīng)類型和程度。臨床2期試驗(yàn)研究候選疫苗的安全性、免疫原性、建議的劑量、免疫接種計(jì)劃和接種方法，由幾百人組成的受試者小組參與。本階段的目的是更詳細(xì)地評(píng)估與1期相比的劑量和給藥計(jì)劃。在臨床2期取得成功的基礎(chǔ)上，候選疫苗將繼續(xù)進(jìn)入3期試驗(yàn)，試驗(yàn)人群從3千人至數(shù)萬(wàn)人不等。此階段關(guān)鍵目標(biāo)是評(píng)估疫苗的安全性和有效性。

而在緊急情況下，會(huì)加快審批流程，簡(jiǎn)化試驗(yàn)對(duì)象數(shù)量。根據(jù)一家疫苗公司負(fù)責(zé)人的估計(jì)，新冠疫苗只要在臨床3期階段能看到30-50例有效，就可以進(jìn)入上市流程了。

具體地，臨床階段試驗(yàn)如何展開(kāi)，我們可以回顧一下該團(tuán)隊(duì)此前的埃博拉疫苗試驗(yàn)過(guò)程，以作參考。

在康希諾的招股書中，詳細(xì)記載了埃博拉疫苗的臨床試驗(yàn)過(guò)程：

第一階段為國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)(Ia期臨床試驗(yàn))，針對(duì)的是中國(guó)受試人群。研發(fā)團(tuán)隊(duì)與江蘇省疾控中心合作，在泰州完成了對(duì)120名年齡在18至60歲的健康成年人的隨機(jī)雙盲、劑量遞增、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。60名受試者按照2:1的比例被隨機(jī)分配接種低劑量或安慰劑對(duì)照。在最初低劑量和安慰劑對(duì)照組中顯示安全性和耐受性七天之后，另外60名受試者按照2:1的比例被隨機(jī)分配接種高劑量或安慰劑對(duì)照。

試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了疫苗的安全性和免疫原性，接種后14天達(dá)到預(yù)期免疫效果，28天抗體水平達(dá)到峰值。

第二階段依舊為國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)(Ib期臨床試驗(yàn))，針對(duì)的則是在華非洲人群。研發(fā)團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作，受試者為61位年齡在18-60歲的健康非洲人。研究同樣表明了疫苗的安全性和免疫原性。

比較泰州臨床和杭州臨床的檢測(cè)結(jié)果，并未發(fā)現(xiàn)非洲及亞洲種族群體之間在免疫反應(yīng)上存在種族或人種差異。在得出這一結(jié)果后，研發(fā)團(tuán)隊(duì)帶著疫苗到非洲去。

于是臨床試驗(yàn)進(jìn)入了第三階段(II期臨床試驗(yàn))，也就是在非洲展開(kāi)了境外試驗(yàn)，針對(duì)的是非洲人群，在塞拉利昂對(duì)500名年齡為18至50歲的健康成人進(jìn)行的單中心、隨機(jī)、雙盲及安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。參與者按2:1:1的比例依次入組并隨機(jī)分配接種高劑量疫苗、低劑量疫苗或安慰劑。

試驗(yàn)結(jié)果表明，自接種后第14天起，高劑量組及低劑量組均至少有96%的受試者中檢測(cè)到抗體應(yīng)答，并于第28天達(dá)至高峰。對(duì)健康的塞拉利昂成人而言，Ad5-EBOV具備安全性及令人滿意的免疫原性。然而，抗體應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間較短，增加了初免-加強(qiáng)免疫接種的需要。

至2017年，由于處于埃博拉流行間歇期，難以提供大樣本量人群有效性數(shù)據(jù)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)無(wú)法開(kāi)展。針對(duì)這一狀況，藥審中心加快審評(píng)進(jìn)程，根據(jù)當(dāng)時(shí)已有研究得到的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了重組埃博拉病毒病疫苗的有條件上市。上市后，重組埃博拉病毒病疫苗僅作為國(guó)家儲(chǔ)備，用于疫情發(fā)生時(shí)的應(yīng)急處理，并開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

疫苗直接關(guān)系世界疫情的下一步走向

至于疫苗最終能否順利問(wèn)世，“一方面與疫苗本身能否順利研發(fā)成功相關(guān)，包括能否通過(guò)安全性的挑戰(zhàn);是否有很好的應(yīng)答率和免疫原性，確實(shí)能在人體內(nèi)產(chǎn)生免疫抗體;對(duì)疫苗目標(biāo)人群是否有足夠的保護(hù)效果;以及疫苗本身是否有持久性”，北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)學(xué)系研究員、系主任崔富強(qiáng)分析稱。

另一方面，也與疫情的發(fā)展相關(guān)。新冠病毒的發(fā)展有兩種可能，一是像SARS一樣，從此無(wú)蹤無(wú)影，如果在臨床試驗(yàn)階段，疫情已經(jīng)結(jié)束，病毒已經(jīng)消失，那就無(wú)法繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，因?yàn)榇蛄艘呙绲膶?shí)驗(yàn)組和沒(méi)有打疫苗的對(duì)照組都沒(méi)有機(jī)會(huì)感染病毒，就無(wú)法證明疫苗的有效性，試驗(yàn)也就無(wú)法科學(xué)開(kāi)展。這種情況下做疫苗的可行性就不存在，理論上來(lái)說(shuō)就不應(yīng)該去做。二是可能這種病毒將來(lái)會(huì)重復(fù)出現(xiàn)，再次在人群中流行，那么做疫苗的必要性就非常大了。

至于病毒會(huì)否在將來(lái)重復(fù)出現(xiàn)，還有待時(shí)間的檢驗(yàn)?！氨热缯f(shuō)這次是在11月以后到現(xiàn)在流行，如果說(shuō)我們把它時(shí)間段看成每年的11月到3月之間流行的這么一個(gè)大趨勢(shì)的話，那么它應(yīng)該在每年這個(gè)時(shí)候出現(xiàn)。需要幾年的數(shù)據(jù)才能說(shuō)話，現(xiàn)在我們下結(jié)論，還為時(shí)過(guò)早?！贝薷粡?qiáng)表示。

而在今天國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上，教育部科技司司長(zhǎng)雷朝滋說(shuō)：疫苗作為疫情防控最有效的醫(yī)學(xué)手段，可以有效的阻斷病毒傳播，不僅對(duì)中國(guó)取得抗擊新冠疫情的最終勝利、穩(wěn)定經(jīng)濟(jì)形勢(shì)、有序復(fù)工復(fù)產(chǎn)具有重要的作用，而且直接關(guān)系世界疫情的下一步走向。