日前，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告 第292號(hào)（《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年修訂）》配套文件）。...

日前，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告 第292號(hào)（《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年修訂）》配套文件）。根據(jù)《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年修訂）》第二百八十五條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布無(wú)菌獸藥、非無(wú)菌獸藥、獸用生物制品、原料藥、中藥制劑等5類獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求，作為《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年修訂）》配套文件，自2020年6月1日起施行。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2020年修訂）》配套文件

無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求

第一章 范 圍

第一條 無(wú)菌獸藥是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥,包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。

第二條 本要求適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

第二章 原 則

第三條 無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量要求,應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素,無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行,產(chǎn)品的無(wú)菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)(包括無(wú)菌檢查)。

第四條 無(wú)菌獸藥按生產(chǎn)工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。

第五條 無(wú)菌獸藥生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū),采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的,應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。

第六條 物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝(灌封)或分裝等操作應(yīng)當(dāng)在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進(jìn)行。

第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素,確定無(wú)菌獸藥生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn),盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。

第三章 潔凈度級(jí)別與監(jiān)測(cè)

第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的潔凈度要求,包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。

第九條 無(wú)菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別:

A級(jí):高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū),如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域,應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域應(yīng)當(dāng)均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.45m/s,不均勻度不超過(guò)±20%

(指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí):指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí):指無(wú)菌獸藥生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表:

注:

(1)A級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))、B級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO5,以≥0.5μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)(動(dòng)態(tài))的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO7。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))而言,空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO7和ISO8。

對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。

(2)在確認(rèn)級(jí)別時(shí),應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中,應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

(3)動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行,證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別,但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。

第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè):

(一)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

(二)在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中,包括設(shè)備組裝操作,應(yīng)當(dāng)對(duì)A

級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染(如活生物)可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí),應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量,應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí),由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

(三)在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度,調(diào)整采樣頻率和采樣量。

(四)懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

(五)日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

(六)在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū),連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

(七)生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15~20分鐘(指導(dǎo)值)自凈后,潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

(八)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)(必要時(shí))進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求、警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定,但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

(九)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù),這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。

對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè),應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外,可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下:

注:

(1)表中各數(shù)值均為平均值。

(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí),同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。

第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ优c微生物監(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

第十三條 無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

注:

(1)軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

(2)根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。

第四章 隔離操作技術(shù)

第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì),應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門,也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用,無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素,如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

第五章 吹灌封技術(shù)

第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中,設(shè)備自身應(yīng)當(dāng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置,操作人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣。在靜態(tài)條件下,此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),在動(dòng)態(tài)條件下,此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。

第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性,應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝,以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作,包括灌裝開始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。

第六章 人 員

第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制,檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。

第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員(包括清潔工和設(shè)備維修工)應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn),使無(wú)菌獸藥的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員(如外部施工人員或維修人員)在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。

第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無(wú)菌獸藥生產(chǎn)區(qū),不可避免時(shí),應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。

第二十二條 從事無(wú)菌獸藥生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況,包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí),應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?

第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手,盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng),其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下:

D級(jí)潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋;穿合適的工作服和鞋子或鞋套;采取適當(dāng)措施,以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

C級(jí)潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋,戴口罩;穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服,并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。

A/B級(jí)潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋,頭罩塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi);戴口罩以防散發(fā)飛沫,必要時(shí)戴防護(hù)目鏡;戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物(如滑石粉)散發(fā)的橡膠或塑料手套,穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套,褲腿塞進(jìn)腳套內(nèi),袖口塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服,不脫落纖維或微粒,并能滯留身體散發(fā)的微粒。

第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū),應(yīng)當(dāng)更換無(wú)菌工作服;

或每班至少更換一次,但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。

操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套,并在必要時(shí)更換口罩和手套。

第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物,不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌,洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。

第七章 廠 房

第二十七條 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房。潔凈廠房的設(shè)計(jì),應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。

第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔,潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。

第二十九條 無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內(nèi),水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù),并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。

第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室,使更衣的不同階段分開,盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí),可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。

一般情況下,洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或(和)聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。

第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下,潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。

應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料、器具,以及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。

當(dāng)使用或生產(chǎn)某些有致病性、劇毒或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí),空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整,防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí),生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理(如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器)。

第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄(如煙霧試驗(yàn)的錄像)。

第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。

第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒,原則上應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域和適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的,應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。

第八章 設(shè) 備

第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌(如隧道式滅菌設(shè)備)外,傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。

第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝,應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。

第三十八條 無(wú)菌獸藥生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行,維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。

第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí),如潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞,應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌,待監(jiān)測(cè)合格方可重新開始生產(chǎn)操作。

第四十條 關(guān)鍵設(shè)備(如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù),經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。

第四十一條 過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。

第四十二條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體(如壓縮空氣、氮?dú)?但不包括可燃性氣體)均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾,應(yīng)當(dāng)定期檢查

除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。

第九章 消 毒

第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。

一般情況下,所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。

第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況,配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi),存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑。

第四十五條 必要時(shí),可采用熏蒸或其他方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染,應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。

第十章 生產(chǎn)管理

第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段(包括滅菌前的各階段)應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。

第四十七條 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝,包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作,以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證,每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后,應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。通常應(yīng)當(dāng)每班次半年進(jìn)行1次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn),每次至少一批。

培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品,培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染,應(yīng)當(dāng)遵循以下要求:

(一)灌裝數(shù)量少于5000支時(shí),不得檢出污染品。

(二)灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí):

1.有1支污染,需調(diào)查,可考慮重復(fù)試驗(yàn);

2.有2支污染,需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證。

(三)灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí):

1.有1支污染,需調(diào)查;

2.有2支污染,需調(diào)查后進(jìn)行再驗(yàn)證。

(四)發(fā)生任何微生物污染時(shí),均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施確保驗(yàn)證不會(huì)對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。

第四十九條 無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌獸藥配制、直接接觸獸藥的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第五十條 必要時(shí),應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素,保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。

第五十一條 當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí),應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng),避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。

第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí),物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料;在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中,不得使用此類容器和物料。

第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。

第五十五條 最終清洗后,包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。

第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間,以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過(guò)濾)的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn),并定期監(jiān)控。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。

第五十九條 無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其他物品都應(yīng)當(dāng)滅菌,并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū),或以其他方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū),但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

第六十條 除另有規(guī)定外,無(wú)菌獸藥批次劃分的原則如下:

(一)大(小)容量注射劑以同一配液罐、最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的,應(yīng)當(dāng)可以追溯;

(二)粉針劑以一批無(wú)菌原料藥、在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;

(三)凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備、在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;

(四)眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐、最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第十一章 滅菌工藝

第六十一條 無(wú)菌獸藥應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌,最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率(即無(wú)菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的,通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品,可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。

第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍,滅菌工藝應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致,且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前,應(yīng)當(dāng)采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑,驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。

第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證(每年至少一次)。設(shè)備重大變更后,須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。

第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定要求處理,以獲得良好的滅菌效果,滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。

第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。

第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑,并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。

使用生物指示劑時(shí),應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施,防止由此所致的微生物污染。

第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車(盤或其他裝載設(shè)備)產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽,清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí),可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。

第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄,并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。

第十二章 滅菌方法

第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌,應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中,用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置,設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定。

每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的,應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障,并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。

(二)可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝,但不得替代物理測(cè)試。

(三)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間,且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。

(四)應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品,任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)(液體或氣體)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理。

第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。

(二)除已密封的產(chǎn)品外,被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎,所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi),被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。

第七十二條 干熱滅菌符合以下要求:

(一)干熱滅菌時(shí),滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓,阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾,高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。

(二)干熱滅菌用于去除熱原時(shí),驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

(三)干熱滅菌過(guò)程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。

第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響的,方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

(二)輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式,并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。

(三)輻射滅菌過(guò)程中,應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。

(四)生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。

(五)應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。

(六)應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。

(七)輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。

第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

(二)滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響,且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間,能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。

(三)應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi),保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。

(四)被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后,應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體,保證滅菌效果。

(五)每次滅菌時(shí),應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位,監(jiān)測(cè)滅菌效果,監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

(六)每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間、滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過(guò)程的壓力和溫度,滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

(七)滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中,以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。

第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果獸藥不能在其最終包裝容器中滅菌,可用0.22μm(更小或相同過(guò)濾效力)的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。

由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除,可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。

(二)應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二臺(tái)已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液,最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

(三)除菌過(guò)濾器使用后,應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

(四)過(guò)濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器兩側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查,調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。

(五)同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。

第十三章 無(wú)菌獸藥的最終處理

第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋,軋蓋前離開無(wú)菌操作區(qū)或房間的,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。

第七十七條 無(wú)菌獸藥包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,避免產(chǎn)品遭受污染。

熔封的產(chǎn)品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn),其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

第七十八條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器,應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后,檢查其真空度。

第七十九條 應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無(wú)菌獸藥的外部污染或其他缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法,應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查,燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其他檢查方法,該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,定期檢查設(shè)備的性能并記錄。

第十四章 質(zhì)量控制

第八十條 無(wú)菌檢查的取樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定,樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。無(wú)菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的樣品應(yīng)當(dāng)包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品;

(二)最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點(diǎn)處取樣;

(三)同一批產(chǎn)品經(jīng)多個(gè)滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的,樣品應(yīng)當(dāng)從各個(gè)/次滅菌設(shè)備中抽取。

第十五章 術(shù) 語(yǔ)

第八十一條 下列用語(yǔ)的含義是:

(一)吹灌封設(shè)備,是指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機(jī)器,可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封(簡(jiǎn)稱吹灌封)操作。

(二)動(dòng)態(tài),是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。

(三)單向流,是指空氣朝著同一個(gè)方向,以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。

(四)隔離操作器,是指配備B級(jí)(ISO5級(jí))或更高潔凈度級(jí)別的空氣凈化裝置,并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境(如其所在潔凈室和操作人員)完全隔離的裝置或系統(tǒng)。

(五)靜態(tài),是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒,但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。

(六)密封,是指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。

附件2 非無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求

第一章 范 圍

第一條 非無(wú)菌獸藥是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。

第二條 本要求適用于非無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程。其中,第四章粉劑、散劑、預(yù)混劑的生產(chǎn)要求僅適用于符合原農(nóng)業(yè)部公告第1708號(hào)第二項(xiàng)第(一)(四)款規(guī)定的新建及在原批準(zhǔn)范圍內(nèi)的復(fù)驗(yàn)、改擴(kuò)建、重建生產(chǎn)線。

第二章 原 則

第三條 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房。非無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)環(huán)境要求可分為三類:

第一類:片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服溶液劑、酊劑、軟膏劑、滴耳劑、栓劑、中藥浸膏劑與流浸膏劑、獸醫(yī)手術(shù)器械消毒制劑等暴露工序的生產(chǎn)環(huán)境,應(yīng)當(dāng)按照附件1中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

第二類:粉劑、預(yù)混劑(含發(fā)酵類預(yù)混劑)、散劑、蠶用溶液劑、蠶用膠囊劑、搽劑等及第一類非無(wú)菌獸藥產(chǎn)品一般生產(chǎn)工序的生產(chǎn)環(huán)境,需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求,門窗應(yīng)能密閉,并有除塵凈化設(shè)施或除塵、排濕、排風(fēng)、降溫等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作和各項(xiàng)衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。

第三類:殺蟲劑、消毒劑等的生產(chǎn)環(huán)境,需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求,門窗一般不宜密閉,并有排風(fēng)、降溫等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作和各項(xiàng)衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。

第四條 非無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品,應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。

第五條 非無(wú)菌獸藥批次劃分原則:

(一)固體、半固體制劑:在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

(二)液體制劑:以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第三章 非無(wú)菌獸藥的通用要求

第六條 非無(wú)菌獸藥所使用的原料,應(yīng)當(dāng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

第七條 非無(wú)菌獸藥所使用的輔料(殺蟲劑、消毒劑等除外),應(yīng)當(dāng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

第八條 非無(wú)菌獸藥所使用的與獸藥直接接觸的包裝材料應(yīng)與產(chǎn)品的預(yù)期用途相適應(yīng),并以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)進(jìn)行確定,不得對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

第九條 產(chǎn)品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求,可能會(huì)與產(chǎn)品接觸的潤(rùn)滑油也應(yīng)采用食用級(jí)。

第十條 直接接觸獸藥的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其獸藥生產(chǎn)環(huán)境相同。

第十一條 非無(wú)菌獸藥生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)避免嚙齒動(dòng)物、鳥類、昆蟲和其他害蟲的侵害,并建立蟲害控制程序。

第十二條 產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施,防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。

第十三條 產(chǎn)塵量大的潔凈室(區(qū))經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時(shí),其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。

第十四條 干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過(guò)濾器,進(jìn)風(fēng)的潔凈度應(yīng)與獸藥生產(chǎn)要求相同,排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置。

第十五條 軟膏劑、栓劑等劑型的生產(chǎn)配制和灌裝生產(chǎn)設(shè)備、管道應(yīng)方便清洗和消毒。

第十六條 有微生物限度檢查要求的產(chǎn)品,其生產(chǎn)配料工藝用水及直接接觸獸藥的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第十七條 無(wú)微生物限度檢查要求的產(chǎn)品,其工藝用水及直接接觸獸藥的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應(yīng)符合飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第十八條 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的器具、潔具;使用篩網(wǎng)時(shí)應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。

第十九條 液體制劑的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌等過(guò)程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。

第二十條 非無(wú)菌獸藥生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。

第四章 粉劑、預(yù)混劑、散劑的生產(chǎn)要求

第二十一條 粉劑、預(yù)混劑、散劑生產(chǎn)線從投料到分裝應(yīng)采用密閉式生產(chǎn)工藝,盡可能實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化控制。

第二十二條 散劑車間生產(chǎn)工序應(yīng)從中藥材揀選、清洗、干燥、粉碎等前處理開始,并根據(jù)中藥材炮制、提取的需要,設(shè)置相應(yīng)的功能區(qū),配置相應(yīng)設(shè)備。

第二十三條 粉劑、預(yù)混劑可共用車間,但應(yīng)與散劑車間分開。

第二十四條 生產(chǎn)車間應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工序及設(shè)備、工藝進(jìn)行合理布局,干濕功能區(qū)相對(duì)分離,以減少污染。中藥材倉(cāng)庫(kù)應(yīng)獨(dú)立設(shè)置,并配置相應(yīng)的防潮、通風(fēng)、防霉等設(shè)施。

第二十五條 粉劑、預(yù)混劑、散劑車間應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的中央除塵系統(tǒng),在粉塵產(chǎn)生點(diǎn)配備有效除塵裝置,稱量、投料等操作應(yīng)在單獨(dú)除塵控制間中進(jìn)行。中藥粉碎應(yīng)設(shè)置獨(dú)立除塵及捕塵設(shè)施。

第二十六條 最終混合設(shè)備容積:粉劑、中藥提取物制成的散劑不小于1立方米,其他散劑、預(yù)混劑一般不小于2立方米?；旌显O(shè)備應(yīng)具備良好的混合性能,混合、干燥、粉碎、暫存、主要輸送管道等與物料直接接觸的設(shè)施設(shè)備內(nèi)表層,均應(yīng)使用具有較強(qiáng)抗腐蝕性能的材質(zhì),并在設(shè)備確認(rèn)時(shí)進(jìn)行檢查。

第二十七條 分裝工序應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性,配置符合各類制劑裝量控制要求的自動(dòng)上料、分裝、密封等自動(dòng)化聯(lián)動(dòng)設(shè)備,并配置適宜的裝量監(jiān)控裝置。

第二十八條 應(yīng)根據(jù)設(shè)備、設(shè)施等不同情況,配置相適應(yīng)的清洗系統(tǒng)(設(shè)施),應(yīng)能保證清洗后的藥物殘留對(duì)下批產(chǎn)品無(wú)影響。

第五章 全發(fā)酵制劑的生產(chǎn)要求

第二十九條 本要求適用于采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)的獸藥制劑,從生產(chǎn)用菌種取得開始,到發(fā)酵產(chǎn)品收獲、干燥、混合和分裝的生產(chǎn)過(guò)程。在發(fā)酵生產(chǎn)結(jié)束前的生產(chǎn)過(guò)程中,應(yīng)當(dāng)采取措施防止微生物污染。

第三十條 發(fā)酵工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容:

(一)工作菌種的維護(hù);

(二)接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制;

(三)發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控;

(四)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控;

(五)收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)獸藥不受污染;

(六)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染監(jiān)控。

第三十一條 菌種維護(hù)和記錄保存:

(一)只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所;

(二)菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)能力達(dá)到要求水平,并防止污染;

(三)菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄;

(四)應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控,以確定其適用性;

(五)必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。

第三十二條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵:

(一)在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體,應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料(培養(yǎng)基、緩沖液)使用敞口容器操作的,應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染;

(二)當(dāng)微生物污染對(duì)獸藥質(zhì)量有影響時(shí),敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行;

(三)操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服,并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施;

(四)應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)(如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進(jìn)行監(jiān)控,保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控;

(五)必要時(shí),發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌;

(六)菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌;

(七)應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程,并規(guī)定所采取的措施,包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別,必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響;

(八)應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄;

(九)更換品種生產(chǎn)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè),將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低程度。

第三十三條 收獲、干燥、混合和分裝:

(一)收獲工序應(yīng)當(dāng)通過(guò)廠房、設(shè)施和設(shè)備等的設(shè)計(jì),將污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低程度;

(二)收獲步驟應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染,保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量;

(三)收獲、干燥、混合和分裝工序應(yīng)盡可能采用生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化控制,并采用相對(duì)密閉式生產(chǎn)工藝;

(四)干燥、混合和分裝工序應(yīng)設(shè)置除塵系統(tǒng),在粉塵產(chǎn)生點(diǎn)配備有效除塵裝置。

第六章 殺蟲劑、消毒劑的生產(chǎn)要求

第三十四條 殺蟲劑、消毒劑車間在選址上應(yīng)注意遠(yuǎn)離其他獸藥制劑生產(chǎn)線,并處于常年下風(fēng)口位置。

第三十五條 殺蟲劑、消毒劑車間的廠房建筑和設(shè)施,可采用耐腐蝕材料建設(shè)。

第三十六條 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性,配置良好的通風(fēng)條件以及避免環(huán)境污染的設(shè)施。

第三十七條 殺蟲劑、消毒劑的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)耐腐蝕,不與獸藥發(fā)生化學(xué)變化。

第三十八條 殺蟲劑可與消毒劑共用生產(chǎn)車間,但生產(chǎn)設(shè)備原則上不能共用。生產(chǎn)固體含氯消毒劑等易燃易爆產(chǎn)品,生產(chǎn)車間應(yīng)設(shè)置為獨(dú)立建筑物,可為開放式。

第三十九條 殺蟲劑、消毒劑生產(chǎn)所使用的原輔料應(yīng)優(yōu)先選用獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的品種。如獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的,可選用化工級(jí)及其他標(biāo)準(zhǔn),但不得對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

第四十條 殺蟲劑、消毒劑生產(chǎn)所使用的與獸藥直接接觸的包裝材料,應(yīng)注意不能與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng),不得對(duì)獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

第四十一條 殺蟲劑、消毒劑原輔料及成品的貯存,應(yīng)符合相關(guān)物料管理的要求,并注意在避光、通風(fēng)條件下存放。

第四十二條 本附件所稱傳統(tǒng)發(fā)酵,是指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法(如輻照或化學(xué)誘變)改良的微生物來(lái)生產(chǎn)獸藥的工藝。

附件3 獸用生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求

第一章 范 圍

第一條 獸用生物制品(以下簡(jiǎn)稱制品)系指以天然或人工改造的微生物、寄生蟲、生物毒素或生物組織及代謝產(chǎn)物等為材料,采用生物學(xué)、分子生物學(xué)或生物化學(xué)、生物工程等相應(yīng)技術(shù)制成,用于預(yù)防、治療、診斷動(dòng)物疫病或改變動(dòng)物生產(chǎn)性能的制品。

第二條 本要求適用于除動(dòng)物疫病體外診斷或免疫監(jiān)測(cè)制品外的其他制品。

第三條 制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。

第二章 原 則

第四條 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房。制品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū),采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的,應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。

第五條 制品生產(chǎn)中物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝(灌封)或分裝等操作應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進(jìn)行。

第六條 制品生產(chǎn)中應(yīng)對(duì)原輔材料、包裝材料、生產(chǎn)過(guò)程和中間產(chǎn)品等進(jìn)行控制。生產(chǎn)中涉及活的微生物時(shí),應(yīng)采取有效的防護(hù)措施,確保生物安全。

第三章 人 員

第七條 從事制品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及相關(guān)崗位的人員(包括清潔、維修人員),均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)知識(shí)和安全防護(hù)要求的培訓(xùn)和考核。

第八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)和檢驗(yàn)所涉及病原微生物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果,對(duì)從事生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)、動(dòng)物飼養(yǎng)的操作和管理等相關(guān)人員采取有效的生物安全防護(hù)措施,并定期進(jìn)行專項(xiàng)體檢,必要時(shí),接種相應(yīng)的疫苗。

第九條 生產(chǎn)期間,未采用規(guī)定的去污染措施,生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域進(jìn)入到操作其他制品或微生物的區(qū)域。

第十條 從事生產(chǎn)操作的人員與動(dòng)物飼養(yǎng)人員不得兼任。

第四章 廠房與設(shè)備

第十一條 制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品和生產(chǎn)操作相適應(yīng),廠房與設(shè)施不應(yīng)對(duì)原料、中間產(chǎn)品和成品造成污染。

第十二條 生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危因子的操作,其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。

第十三條 制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行,未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行:

注:

(1)A、B、C、D4個(gè)級(jí)別相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)附件1。

(2)指軋蓋前產(chǎn)品處于較好密封狀態(tài)下。如處于非完全密封狀態(tài),則軋蓋活動(dòng)需設(shè)置在與分裝或灌裝活動(dòng)相同的潔凈度級(jí)別下。

第十四條 操作高致病性病原微生物、牛分支桿菌以及特定微生物(如高致病性禽流感滅活疫苗生產(chǎn)用毒株)應(yīng)在專用的廠房?jī)?nèi)進(jìn)行,其生產(chǎn)設(shè)備須專用,并有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和消毒滅菌、防散毒設(shè)施。生產(chǎn)操作結(jié)束后的污染物品應(yīng)在原位消毒、滅菌后,方可移出生產(chǎn)區(qū)。

第十五條 布氏菌病活疫苗生產(chǎn)操作區(qū)(含細(xì)菌培養(yǎng)、疫苗配制、分裝、凍干、軋蓋)應(yīng)使用專用設(shè)備和功能區(qū),生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)設(shè)為負(fù)壓,空氣排放應(yīng)經(jīng)高效過(guò)濾,回風(fēng)不得循環(huán)使用,培養(yǎng)應(yīng)使用密閉系統(tǒng),通氣培養(yǎng)、凍干、高壓滅菌過(guò)程中產(chǎn)生的廢氣應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾或經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)有效的方式處理后排放。疫苗瓶在進(jìn)入貼簽間前,應(yīng)有對(duì)疫苗瓶外表面進(jìn)行消毒的設(shè)施設(shè)備。

第十六條 芽孢菌類微生態(tài)制劑、干粉制品應(yīng)當(dāng)使用專用的車間,產(chǎn)塵量大的工序應(yīng)經(jīng)捕塵處理。

第十七條 生產(chǎn)炭疽芽孢疫苗應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施設(shè)備。致病性芽孢菌(如肉毒梭狀芽孢桿菌、破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌)操作直至滅活過(guò)程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施設(shè)備。

第十八條 涉及芽孢菌生產(chǎn)操作結(jié)束后的污染物品應(yīng)在原位消毒、滅菌后,方可移出生產(chǎn)區(qū)。

第十九條 除有其他規(guī)定外,滅活疫苗(包括重組DNA產(chǎn)品)、類毒素及細(xì)胞提取物的半成品的生產(chǎn)可以交替使用同一生產(chǎn)區(qū),在其滅活或消毒后可以交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施設(shè)備,但應(yīng)當(dāng)在一種制品生產(chǎn)、分裝或凍干后進(jìn)行有效的清潔和消毒,清潔消毒效果應(yīng)定期驗(yàn)證。

第二十條 除有其他規(guī)定外,活疫苗可以交替使用同一生產(chǎn)區(qū)、同一灌裝間或灌裝、凍干設(shè)施設(shè)備,但應(yīng)當(dāng)在一種制品生產(chǎn)、分裝或凍干完成后進(jìn)行有效的清潔和消毒,清潔和消毒的效果應(yīng)定期驗(yàn)證。

第二十一條 以動(dòng)物血、血清或臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品的特有生產(chǎn)階段應(yīng)當(dāng)使用專用區(qū)域和設(shè)施設(shè)備,與其他制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。

第二十二條 如設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體,當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí),在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。

第二十三條 使用密閉系統(tǒng)生物反應(yīng)器生產(chǎn)同一類別的制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)。

第二十四條 操作一、二、三類動(dòng)物病原微生物應(yīng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行,并保持絕對(duì)負(fù)壓,空氣應(yīng)通過(guò)高效過(guò)濾后排放,濾器的性能應(yīng)定期檢查。生產(chǎn)操作結(jié)束后的污染物品應(yīng)在原位消毒、滅菌后,方可移出生產(chǎn)區(qū)。

第二十五條 有菌(毒)操作區(qū)與無(wú)菌(毒)操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)且人流、物流應(yīng)分開設(shè)置。來(lái)自一、二、三類動(dòng)物病原微生物操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)或僅在同一區(qū)內(nèi)再循環(huán)。

第二十六條 用于加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)當(dāng)便于清潔和去污染,清潔和去污染的有效性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第二十七條 應(yīng)具有對(duì)制品生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的污水、廢棄物等進(jìn)行無(wú)害化處理的設(shè)施設(shè)備。產(chǎn)生的含活微生物的廢水應(yīng)收集在密閉的罐體內(nèi)進(jìn)行無(wú)害化處理。

第二十八條 密閉容器(如發(fā)酵罐)、管道系統(tǒng)、閥門和呼吸過(guò)濾器應(yīng)便于清潔和滅菌,宜采用在線清潔、在線滅菌系統(tǒng)。

第二十九條 生產(chǎn)過(guò)程中被污染的物品和設(shè)備應(yīng)當(dāng)與未使用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開,并有明顯標(biāo)志。

第三十條 潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和溫室,應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施,避免對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。

第三十一條 制品生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其他潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的水池或地漏,應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù),安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。

同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。

第三十二條 生產(chǎn)設(shè)備跨越兩個(gè)潔凈級(jí)別不同的區(qū)域時(shí)應(yīng)采取密封的隔離裝置。除傳送帶本身能連續(xù)滅菌(如隧道式滅菌設(shè)備)外,傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。

第三十三條 質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)需要設(shè)置檢驗(yàn)、留樣觀察以及其他各類實(shí)驗(yàn)室,能根據(jù)需要對(duì)實(shí)驗(yàn)室潔凈度、溫濕度進(jìn)行控制。檢驗(yàn)中涉及病原微生物操作的,應(yīng)在符合生物安全要求的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。

第三十四條 分子生物學(xué)的檢驗(yàn)操作應(yīng)在單獨(dú)的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行,其設(shè)計(jì)和功能間的設(shè)置應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定,并有防止氣溶膠等造成交叉污染的設(shè)施設(shè)備。

第三十五條 布氏菌病活疫苗涉及活菌的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)操作應(yīng)在檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的生物安全柜中進(jìn)行;不能在生物安全柜中進(jìn)行的,應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室采取防擴(kuò)散措施。

第五章 動(dòng)物房及相關(guān)事項(xiàng)

第三十六條 制品的檢驗(yàn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)車間應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置,且不在同一建筑物內(nèi)。檢驗(yàn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)需要設(shè)置安全檢驗(yàn)、免疫接種和強(qiáng)毒攻擊區(qū)。動(dòng)物房的設(shè)計(jì)、建造等,應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理的相關(guān)規(guī)定。

第三十七條 布氏菌病活疫苗安全檢驗(yàn)應(yīng)在帶有負(fù)壓獨(dú)立通風(fēng)籠具(IVC)的負(fù)壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行。

第三十八條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)及檢驗(yàn)用動(dòng)物的健康狀況進(jìn)行監(jiān)控并有相應(yīng)詳細(xì)記錄,內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物健康情況等。動(dòng)物飼養(yǎng)管理等應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。

第三十九條 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用動(dòng)物應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》的要求。

第六章 物 料

第四十條 物料應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》和制品規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)和其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),不對(duì)制品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

第四十一條 生產(chǎn)用菌(毒、蟲)種應(yīng)當(dāng)建立完善的種子批系統(tǒng)(基礎(chǔ)種子批和生產(chǎn)種子批)。菌(毒、蟲)種種子批系統(tǒng)的建立、維護(hù)、保存和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》的要求。

第四十二條 生產(chǎn)用細(xì)胞需建立完善的細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)(基礎(chǔ)細(xì)胞庫(kù)和生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù))。細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)的建立、維護(hù)和檢定應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》的要求。

第四十三條 應(yīng)當(dāng)通過(guò)連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認(rèn)種子批、細(xì)胞庫(kù)的適用性。種子批和細(xì)胞庫(kù)建立、保存和使用的方式,應(yīng)當(dāng)能夠避免污染或變異的風(fēng)險(xiǎn)。

第四十四條 種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目(倍增次數(shù)、傳代次數(shù))應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定一致,不得隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

第四十五條 應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)受控環(huán)境下建立種子批和細(xì)胞庫(kù),以保護(hù)種子批、細(xì)胞庫(kù)以及操作人員。在建立種子批和細(xì)胞庫(kù)的過(guò)程中,操作人員不得在同一區(qū)域同時(shí)處理不同活性或具有傳染性的物料(如病毒、細(xì)菌、細(xì)胞)。

第四十六條 種子批與細(xì)胞庫(kù)的來(lái)源、制備、貯存、領(lǐng)用及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當(dāng)有記錄。儲(chǔ)藏容器應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)溫度下保存,并有明確的標(biāo)簽。冷藏庫(kù)的溫度應(yīng)當(dāng)有連續(xù)記錄,液氮貯存條件應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫(kù)存臺(tái)賬應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。

第四十七條 不同種子批或細(xì)胞庫(kù)的貯存方式應(yīng)當(dāng)能夠防止差錯(cuò)、混淆或交叉污染。

第四十八條 在貯存期間,基礎(chǔ)種子批貯存條件應(yīng)不低于生產(chǎn)種子批貯存條件;基礎(chǔ)細(xì)胞庫(kù)貯存條件應(yīng)不低于生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù)貯存條件。一旦取出使用,不得再返回庫(kù)內(nèi)貯存。

第四十九條 應(yīng)按規(guī)定對(duì)菌(毒、蟲)種、種細(xì)胞、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行使用和銷毀。

第五十條 生產(chǎn)用動(dòng)物源性原材料的來(lái)源應(yīng)有詳細(xì)記錄。

第五十一條 用于禽類活疫苗生產(chǎn)的雞和雞胚應(yīng)符合SPF級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

第七章 生產(chǎn)管理

第五十二條 應(yīng)按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的制品生產(chǎn)工藝制定企業(yè)的生產(chǎn)工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,并在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格執(zhí)行。

生產(chǎn)工藝不得隨意更改,如需更改,應(yīng)按有關(guān)規(guī)定辦理相關(guān)手續(xù)。

第五十三條 應(yīng)有防止物料及制品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起交叉污染的措施。

第五十四條 當(dāng)中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí),除滅活檢驗(yàn)外,允許其他檢驗(yàn)完成前投入使用,但只有全部檢驗(yàn)結(jié)果均符合要求時(shí),成品才能放行。

第五十五條 應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》中的“獸用生物制品的組批與分裝規(guī)定”進(jìn)行分批并編制批號(hào)。

第五十六條 向生物反應(yīng)器或其他容器中加料或從中取樣時(shí),應(yīng)當(dāng)檢查并確保管路連接正確,并在嚴(yán)格控制的條件下進(jìn)行,確保不發(fā)生污染和差錯(cuò)。

第五十七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)制品生產(chǎn)中的離心或混合操作采取隔離措施,防止操作過(guò)程中產(chǎn)生的懸浮微粒導(dǎo)致的活性微生物擴(kuò)散。

第五十八條 向發(fā)酵罐或反應(yīng)罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過(guò)濾器宜在線滅菌。

第五十九條 應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝進(jìn)行病毒去除或滅活處理,操作過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取措施防止已處理的產(chǎn)品被污染。

第六十條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。所用消毒劑品種應(yīng)定期更換,防止產(chǎn)生耐藥菌株。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。

第八章 質(zhì)量管理

第六十一條 應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國(guó)獸藥典》《獸用生物制品規(guī)程》或農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)制品原輔料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行檢驗(yàn),并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制。

第六十二條 必要時(shí),中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)留樣,以滿足復(fù)試或?qū)χ虚g控制確認(rèn)的需要,留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)充足,并在適宜條件下貯存。

第六十三條 應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中某些工藝(如發(fā)酵工藝)的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控,連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)納入批記錄。

第六十四條 采用連續(xù)培養(yǎng)工藝(如微載體培養(yǎng))生產(chǎn)的,應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求。

第六十五條 應(yīng)對(duì)疫苗產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行趨勢(shì)分析,及時(shí)處置并全面分析工藝偏差及質(zhì)量差異,對(duì)發(fā)生的偏差應(yīng)如實(shí)記錄并定期回顧。

附件4 原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求

第一章 范 圍

第一條 本要求適用于非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)及無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作。原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)從起始物料開始,并覆蓋生產(chǎn)的全過(guò)程。

第二章 廠房與設(shè)施

第二條 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房。非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

僅用于生產(chǎn)殺蟲劑、消毒劑等制劑的原料藥,其精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境可按照一般生產(chǎn)區(qū)的要求設(shè)置。

法定獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定可在商品飼料和養(yǎng)殖過(guò)程中使用的獸藥制劑的原料藥,其精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境可按照一般生產(chǎn)區(qū)的要求設(shè)置。

第三條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的,廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染,根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。

第四條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性,且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無(wú)不利影響時(shí),中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。

第三章 設(shè) 備

第五條 設(shè)備所需的潤(rùn)滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等,應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸,以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。

當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估和恰當(dāng)處理,保證對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無(wú)不良影響。

第六條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備;密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí),應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。

第七條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的,應(yīng)當(dāng)說(shuō)明設(shè)備可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。

第八條 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。

第九條 設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求:

(一)同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí),宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔,防止污染物(如降解產(chǎn)物、微生物)的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物,更換批次時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。

(二)非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前,應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備(特別是從粗品精制開始的非專用設(shè)備)進(jìn)行徹底的清潔,防止交叉污染。

(三)對(duì)殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇,應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說(shuō)明理由。

第十條 非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

用于殺蟲劑、消毒劑以及法定獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定可在商品飼料和養(yǎng)殖過(guò)程中使用的獸藥制劑的原料藥精制工藝用水至少應(yīng)符合飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四章 物 料

第十一條 進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確清晰的標(biāo)識(shí)。經(jīng)取樣(或檢驗(yàn)合格)后,可與現(xiàn)有的庫(kù)存(如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料)混合。經(jīng)放行后,混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫(kù)存中的操作規(guī)程。

第十二條 采用非專用槽車運(yùn)送的大宗物料,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免槽車造成的交叉污染。

第十三條 大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

第十四條 應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí),供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其他試驗(yàn)項(xiàng)目的測(cè)試。

第十五條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或來(lái)自于本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢,但應(yīng)當(dāng)取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告,且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄。

第十六條 應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后,方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn),但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢,并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。

第十七條 對(duì)易燃易爆、強(qiáng)氧化性等特殊物料,應(yīng)當(dāng)建立專用的獨(dú)立庫(kù)房?？稍谑彝獯娣诺奈锪?應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器和環(huán)境中,根據(jù)物料特性有清晰的標(biāo)識(shí),在開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。

第十八條 必要時(shí)(如長(zhǎng)期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中),應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量,確定其適用性。

第五章 驗(yàn) 證

第十九條 應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前,根據(jù)研發(fā)階段或歷史資料和數(shù)據(jù)確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝控制及范圍,通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。

第二十條 驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量(尤其是純度和雜質(zhì)等)有重要影響的關(guān)鍵操作。

第二十一條 驗(yàn)證的方式:

(一)原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因,難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí),可進(jìn)行同步驗(yàn)證。

(二)如沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí),可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況:

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定;

2.已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn);

3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外,從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題;

4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。

第二十二條 驗(yàn)證計(jì)劃:

(一)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次,但在某些情況下(如復(fù)雜的或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝),需要更多的批次才能保證工藝的一致性。

(二)工藝驗(yàn)證期間,應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)(如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)),無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。

(三)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性均符合預(yù)定要求,雜質(zhì)均在規(guī)定的限度內(nèi),并與工藝研發(fā)階段或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次確定的質(zhì)量屬性或雜質(zhì)限度的數(shù)據(jù)相當(dāng)。

第二十三條 清潔驗(yàn)證:

(一)清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證一般應(yīng)當(dāng)針對(duì)污染物、所用物料對(duì)原料藥質(zhì)量有最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。

(二)清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。

如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn),且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的,可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物,殘留物的限度需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。

(三)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明樣品類型(化學(xué)或微生物)、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。使用專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的,可采用目檢法確定可接受限度。

(四)取樣方法包括擦拭法、淋洗法或其他方法(如直接萃取法),以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。

(五)應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測(cè)殘留物或污染物。每種分析方法的檢測(cè)限應(yīng)當(dāng)足夠靈敏,能達(dá)到檢測(cè)殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行,并根據(jù)最有害的殘留物來(lái)確定,可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來(lái)確定,也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來(lái)確定。

(六)對(duì)需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝,應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證中進(jìn)行效果確認(rèn)。

(七)清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè),保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。

第二十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)工藝及清潔工藝的運(yùn)行變化評(píng)估情況,定期進(jìn)行再驗(yàn)證。

第六章 文 件

第二十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況,確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十六條 中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料,如工藝助劑、墊圈或其他材料,可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí),也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第二十七條 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括:

(一)所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。

(二)標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。

(三)準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比,包括計(jì)量單位。如果投料量不固定,應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由,可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。

(四)生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備(型號(hào)及材質(zhì)等)。

(五)生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明,包括:

1.操作順序;

2.所用工藝參數(shù)的范圍;

3.取樣方法說(shuō)明,所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限(如適用);

5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍;

6.必要時(shí),需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容;

7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求,包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。

第七章 生產(chǎn)管理

第二十八條 生產(chǎn)操作:

(一)原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量,以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。

(二)如將物料分裝后用于生產(chǎn)的,應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容:

1.物料的名稱或代碼;

2.接收批號(hào)或流水號(hào);

3.分裝容器中物料的重量或數(shù)量;

4.必要時(shí),標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評(píng)估日期。

(三)關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前,生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無(wú)誤。

(四)應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查,確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。

(五)應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí),應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。如反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的,則不適用時(shí)限控制。

(六)需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放,確保其適用性。

第二十九條 生產(chǎn)的中間控制和取樣:

(一)應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低,越接近最終工序(如分離和純化)中間控制越嚴(yán)格。

(二)有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制,并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。

(三)應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程,詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。

(四)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣,取樣后樣品密封完好,防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。

第三十條 病毒的去除或滅活:

(一)應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活。

(二)應(yīng)當(dāng)采取必要的措施,防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其他操作區(qū)分開,并設(shè)獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。

(三)同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧?防止病毒通過(guò)設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。

第三十一條 原料藥或中間產(chǎn)品的混合:

(一)本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并,以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品(如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心)在生產(chǎn)中進(jìn)行合并,或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工,可作為生產(chǎn)工藝的組成部分,不視為混合。

(二)不得將不合格批次與其他合格批次混合。

(三)擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn),并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(四)混合操作可包括:

1.將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量;

2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。

(五)混合過(guò)程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄,混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn),確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(六)混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。

(七)物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥(如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥),其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證,驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性(如粒徑分布、松密度和堆密度)的檢測(cè)。

(八)混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的,應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

(九)混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。

第三十二條 生產(chǎn)批次的劃分原則:

(一)連續(xù)生產(chǎn)的原料藥,在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

(二)間歇生產(chǎn)的原料藥,可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

第三十三條 污染的控制:

(一)同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的,應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染,也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。

(二)生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其他物料污染。

(三)原料藥精制后的操作,應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。

(四)精制用的溶劑應(yīng)當(dāng)過(guò)濾。

第三十四條 原料藥或中間產(chǎn)品的包裝:

(一)容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥,使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。

(二)應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔,如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí),還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒,確保其適用性。

(三)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔,并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。

(四)應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施,便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。

第八章 不合格中間品或原料藥的處理

第三十五條 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。

第三十六條 返工:

(一)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟,進(jìn)行重結(jié)晶等其他物理、化學(xué)處理,如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。

(二)多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工,應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。

(三)除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外,應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估,確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物的不利影響。

(四)經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成,仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作,不屬于返工。

第三十七條 重新加工:

(一)應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察,并有完整的文件和記錄,證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。可采用同步驗(yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。

(二)應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工,將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次特性的,還應(yīng)當(dāng)采用其他的方法。

第三十八條 物料和溶劑的回收:

(一)回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥(如從母液或?yàn)V液中回收),應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程,且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

(二)溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的,應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè),確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的,應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。

(三)未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí),應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。

(四)回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用,應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄,并定期檢測(cè)雜質(zhì)。

第九章 質(zhì)量管理

第三十九條 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對(duì)雜質(zhì)的控制(如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑)。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的,還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況,注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)(如保留時(shí)間)、雜質(zhì)含量范圍,以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別(如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑)。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān),從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。

第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案,或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較,查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。

第四十二條 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察:

(一)穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

(二)正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃,以進(jìn)一步確認(rèn)有效期。

(三)有效期短的原料藥,在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。

第四十三條 產(chǎn)品質(zhì)量審核:

原料藥的定期質(zhì)量審核應(yīng)當(dāng)以證實(shí)工藝的一致性為目的來(lái)實(shí)施。此種審核通常應(yīng)每年進(jìn)行一次并記錄,其內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括:

(一)對(duì)關(guān)鍵中間過(guò)程控制及關(guān)鍵原料藥檢驗(yàn)結(jié)果的審核;

(二)所有不符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批次的審核;

(三)所有關(guān)鍵偏差或違規(guī)行為,以及相關(guān)調(diào)查的審核;

(四)任何對(duì)工藝或分析方法實(shí)施的變更的審核;

(五)穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)的審核;

(六)所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴和召回的審核;

(七)整改措施適當(dāng)性的審核和對(duì)上一年度整改措施的回顧確認(rèn)。

第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求

第四十四條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的,應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中采取防止微生物污染的措施。

第四十五條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容:

(一)工作菌種的維護(hù)。

(二)接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。

(三)發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定和監(jiān)控。

(四)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控。

(五)收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。

(六)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控,必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。

第四十六條 必要時(shí),應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其他與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。

第四十七條 菌種的維護(hù)和記錄的保存:

(一)只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所。

(二)菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)能力達(dá)到要求水平,并防止污染。

(三)菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。

(四)應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控,以確定其適用性。

(五)必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。

第四十八條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵:

(一)在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體,應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料(培養(yǎng)基、緩沖液)使用敞口容器操作的,應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。

(二)當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí),敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。

(三)操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服,并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。

(四)應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝參數(shù)(如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進(jìn)行監(jiān)控,保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí),還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。

(五)必要時(shí),發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。

(六)菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。

(七)應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程,并規(guī)定所采取的措施,包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,確定消除污染使工藝恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。

(八)應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。

(九)更換品種生產(chǎn)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè),將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低程度。

第四十九條 收獲、分離和純化:

(一)收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì),應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降到最低程度。

(二)包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化,應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程,采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染,保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。

(三)分離和純化采用敞口操作的,其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。

(四)設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí),應(yīng)進(jìn)行清潔,并增加相應(yīng)的控制措施,如使用專用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。

第十一章 術(shù) 語(yǔ)

第五十條 本附件中下列用語(yǔ)的含義是:

(一)傳統(tǒng)發(fā)酵,是指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法

(如輻照或化學(xué)誘變)改良的微生物來(lái)生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品,如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。

(二)非無(wú)菌原料藥,是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。

(三)關(guān)鍵質(zhì)量屬性,是指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì),應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布,保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。

(四)工藝助劑,是指在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料(如助濾劑、活性炭,但不包括溶劑)。

(五)母液,是指結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。

(六)起始物料,是指用在原料藥生產(chǎn)中,以主要結(jié)構(gòu)單元被并入該原料藥的原料、中間體或原料藥。原料藥的起始物料通常有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。

附件5 中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求

第一章 范 圍

第一條 本要求適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運(yùn)輸。

第二章 原 則

第二條 中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中,應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染,防止變質(zhì)。

第三條 中藥材來(lái)源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定,盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。

第三章 機(jī)構(gòu)與人員

第四條 企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)有專人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。

第五條 專職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件:

(一)具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷,并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn);或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作五年以上的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn);

(二)具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力;

(三)具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實(shí)際能力;

(四)根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要,熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。

第六條 專職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作:

(一)中藥材和中藥飲片的取樣;

(二)中藥材和中藥飲片的鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)與放行;

(三)負(fù)責(zé)中藥材、中藥飲片(包括毒性中藥材和中藥飲片)專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn);

(四)中藥材和中藥飲片標(biāo)本的收集、制作和管理。

第四章 廠房與設(shè)施

第七條 獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房。中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重等操作易產(chǎn)生粉塵的,應(yīng)當(dāng)采取有效措施,以控制粉塵擴(kuò)散,避免污染和交叉污染,如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施等。

第八條 直接入藥的中藥材和中藥飲片的粉碎,應(yīng)設(shè)置專用廠房(車間),其門窗應(yīng)能密閉,并有捕塵、除濕、排風(fēng)、降溫等設(shè)施,且應(yīng)與中藥制劑生產(chǎn)線完全分開。

第九條 中藥材前處理的廠房?jī)?nèi)應(yīng)當(dāng)設(shè)揀選工作臺(tái),工作臺(tái)表面應(yīng)當(dāng)平整、易清潔,不產(chǎn)生脫落物;根據(jù)生產(chǎn)品種所用中藥材前處理工藝流程的需要,還應(yīng)配備洗藥池或洗藥機(jī)、切藥機(jī)、干燥機(jī)、粗碎機(jī)、粉碎機(jī)和獨(dú)立的除塵系統(tǒng)等。

第十條 中藥提取、濃縮等廠房應(yīng)當(dāng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng),有良好的排風(fēng)、防止污染和交叉污染等設(shè)施;含有機(jī)溶劑提取工藝的,廠房應(yīng)有防爆設(shè)施及有機(jī)溶劑監(jiān)測(cè)報(bào)警系統(tǒng)。

第十一條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作,并在線進(jìn)行清潔,以防止污染和交叉污染;對(duì)生產(chǎn)兩種以上(含兩種)劑型的中藥制劑或生產(chǎn)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物的,應(yīng)在中藥提取車間內(nèi)設(shè)置獨(dú)立的、功能完備的收膏間,其潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別。

第十二條 中藥提取設(shè)備應(yīng)與其產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng),提取單體罐容積不得小于3立方米。

第十三條 中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時(shí),應(yīng)當(dāng)有專用區(qū)域。

第十四條 浸膏的配料、粉碎、過(guò)篩、混合等操作,其潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別一致。中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉,有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施,人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。

第十五條 中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。

第五章 物 料

第十六條 對(duì)每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、采收時(shí)間、采集部位、藥材等級(jí)、藥材外形(如全株或切斷)、包裝形式等進(jìn)行分類,分別編制批號(hào)并管理。

第十七條 接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時(shí),應(yīng)當(dāng)核對(duì)外包裝上的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收(加工)時(shí)間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志;中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志;中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。

第十八條 中藥材、中藥飲片和提取物應(yīng)當(dāng)貯存在單獨(dú)設(shè)置的庫(kù)房中;貯存鮮活中藥材應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施(如冷藏設(shè)施)。

第十九條 毒性和易串味的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置專庫(kù)(柜)存放。

第二十條 倉(cāng)庫(kù)內(nèi)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施,并采取有效措施,保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定貯存,符合其溫、濕度或照度的特殊要求,并進(jìn)行監(jiān)控。

第二十一條 貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理,倉(cāng)庫(kù)應(yīng)當(dāng)保持空氣流通,應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法,防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動(dòng)物等進(jìn)入,防止任何動(dòng)物隨中藥材和中藥飲片帶入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)而造成污染和交叉污染。

第二十二條 在運(yùn)輸過(guò)程中,應(yīng)當(dāng)采取有效可靠的措施,防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。

第六章 文件管理

第二十三條 應(yīng)當(dāng)制定控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件:

(一)制定中藥材和中藥飲片養(yǎng)護(hù)制度,并分類制定養(yǎng)護(hù)操作規(guī)程;

(二)制定每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程,各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)應(yīng)當(dāng)明確,如:標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過(guò)篩、混合、貯存等要求,并明確相應(yīng)的貯存條件及期限;

(三)根據(jù)中藥材和中藥飲片質(zhì)量、投料量等因素,制定每種中藥提取物的收率限度范圍;

(四)制定每種經(jīng)過(guò)前處理后的中藥材、中藥提取物、中間產(chǎn)品、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。

第二十四條 應(yīng)當(dāng)對(duì)從中藥材的前處理到中藥提取物整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄,并符合下列要求:

(一)當(dāng)幾個(gè)批號(hào)的中藥材和中藥飲片混合投料時(shí),應(yīng)當(dāng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量。

(二)中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄:

1.中藥材和中藥飲片名稱、批號(hào)、投料量及監(jiān)督投料記錄;

2.提取工藝的設(shè)備編號(hào)、相關(guān)溶劑、浸泡時(shí)間、升溫時(shí)間、提取時(shí)間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄;

3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號(hào)、溫度、浸膏干燥時(shí)間、浸膏數(shù)量記錄;

4.精制工藝的設(shè)備編號(hào)、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄;

5.其他工序的生產(chǎn)操作記錄;

6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。

第七章 生產(chǎn)管理

第二十五條 中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤(rùn)或其他炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。

第二十六條 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料,可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存,貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證,不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。

第二十七條 在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)采取以下措施防止微生物污染:

(一)處理后的中藥材不得直接接觸地面,不得露天干燥;

(二)應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材,用過(guò)的水不得用于洗滌其他藥材,不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。

第二十八條 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。

第二十九條 中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn),無(wú)菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。

第三十條 中藥提取用溶劑需回收使用的,應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染,不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。

第八章 質(zhì)量管理

第三十一條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或藥品標(biāo)準(zhǔn)及省(自治區(qū)、直轄市)中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范,并在現(xiàn)有技術(shù)條件下,根據(jù)對(duì)中藥制劑質(zhì)量的影響程度,在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

第三十二條 中藥材和中藥飲片的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)至少包括:

(一)鑒別;

(二)中藥材和中藥飲片中所含有關(guān)成分的定性或定量指標(biāo);

(三)外購(gòu)的中藥飲片可增加相應(yīng)原藥材的檢驗(yàn)項(xiàng)目;

(四)獸藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或藥品標(biāo)準(zhǔn)及省(自治區(qū)、直轄市)中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范中包含的其他檢驗(yàn)項(xiàng)目。

第三十三條 中藥提取、精制過(guò)程中使用有機(jī)溶劑的,如溶劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和安全性有不利影響時(shí),應(yīng)當(dāng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度。

第三十四條 應(yīng)當(dāng)制定與回收溶劑預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第三十五條 應(yīng)當(dāng)建立生產(chǎn)所用中藥材和中藥飲片的標(biāo)本,如原植(動(dòng)、礦)物、中藥材使用部位、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。

第三十六條 對(duì)使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)根據(jù)其特性和貯存條件,規(guī)定貯存期限和復(fù)驗(yàn)期。

第三十七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果,確定其貯存條件和貯存期限。

第三十八條 每批中藥材或中藥飲片應(yīng)當(dāng)留樣,留樣量至少能滿足鑒別的需要,留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)有規(guī)定;用于中藥注射劑的中藥材或中藥飲片的留樣,應(yīng)當(dāng)保存至使用該批中藥材或中藥飲片生產(chǎn)的最后一批制劑產(chǎn)品放行后一年。

第三十九條 中藥材和中藥飲片貯存期間各種養(yǎng)護(hù)操作應(yīng)當(dāng)有記錄。